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CT肺癌筛查中检出的磨玻璃结节的临床结局
摘要
目的： 评估CT肺癌筛查中检出磨玻璃结节（GGNs）患者的癌症结局、分期分布和死亡率。
材料与方法： 本回顾性研究纳入了2015年1月至2023年7月期间CT肺癌筛查项目中以磨玻璃结节为主要表现的患者，并与Lung-RADS 1类（无结节）患者进行比较。所有磨玻璃结节组的肺癌均经回顾性审查以确定是否起源于主要结节。癌症分期和死亡原因从病历中获取。分类变量采用χ²检验比较，癌症发生随时间的变化采用log-rank检验比较。
结果： 在1724例以磨玻璃结节为主要表现的患者（平均年龄65±6岁；917例女性）中，114例被诊断为肺癌：70例（61%）起源于主要磨玻璃结节，44例（39%）起源于其他结节。主要磨玻璃结节起源的70例癌症中，66例（94%）为0期或I期；而其他结节起源的44例癌症中，仅24例（55%）为0期或I期（P < .001）。全部10例肺癌相关死亡均来自与磨玻璃结节无关的实性结节。与Lung-RADS 1类患者相比，以磨玻璃结节为主要表现的患者更容易发生与主要结节无关的癌症（P = .007）。
结论： 对磨玻璃结节患者进行年度CT随访似乎是合适的，因为几乎所有癌症均在早期被诊断。然而，这些患者仍有发生其他独立原发性肺癌的风险，可能导致死亡。
引言
磨玻璃结节（GGNs）在CT检查中越来越常见，无论是偶然发现还是在肺癌筛查项目中检出。既往研究估计，约四分之一的磨玻璃结节代表一过性炎症过程，将会自行消退。然而，大多数持续存在的磨玻璃结节代表腺癌谱系病变——原位腺癌、微浸润腺癌或浸润性腺癌。发生于亚实性结节（即磨玻璃或部分实性）的癌症比发生于实性结节的癌症更为惰性，复发风险更低，总体预后更好。
国际肺癌研究协会（IASLC）临床分期指南将磨玻璃结节视为临床原位癌，意味着无浸润成分，尽管多项既往研究表明，相当比例（约40%）实际上确实含有浸润性腺癌。因此，磨玻璃结节的适当随访和治疗阈值仍存在争议。
在肺癌筛查背景下，美国放射学会制定了肺影像报告和数据系统（Lung-RADS）以标准化结节报告和管理。Lung-RADS（1.1版及以后版本）将小于3cm的磨玻璃结节，以及3cm或以上但稳定或缓慢生长的磨玻璃结节指定为2类，推荐年度随访；除非磨玻璃结节出现实性成分（即变为部分实性结节），否则不建议治疗。鉴于上述浸润性腺癌的发生率，这些推荐是否合适尚不明确。
一些既往研究评估了随访而非切除磨玻璃结节的方案。最值得注意的是，意大利肺癌筛查研究（BioMILD研究）遵循了此类方案，报告大多数起源于亚实性结节的肺癌为I期，且未观察到与亚实性结节相关的肺癌死亡。然而，该研究报告的结节具体特征数据有限。
在本研究中，我们旨在对肺癌筛查项目中的类似分析进行验证，并提供关于筛查环境中磨玻璃结节起源肺癌诊断的结节特征的进一步见解。具体而言，我们旨在评估起源于磨玻璃结节的癌症的癌症结局、分期分布和肺癌特异性死亡率。
材料与方法
研究样本
本研究为符合《健康保险流通与责任法案》的回顾性研究，经麻省总医院布莱根分院机构审查委员会批准（方案号：2021P001913），豁免知情同意。本研究未接受行业资助。
我们评估了2015年1月至2023年7月期间进行的所有肺癌筛查CT检查。Lung-RADS评分从临床CT报告中提取。主要结节根据临床CT报告确定。所有筛查CT扫描均按照美国放射学会Lung-RADS的当前版本进行解读。
结节特征使用Perl脚本中的正则表达式从CT报告中提取：如果报告印象中提到结节大小，则该结节被视为主要病变；否则，发现部分中最大的结节为主要病变。结节密度从同一句中提取。描述为"磨玻璃"或"非实性"的结节纳入磨玻璃组。
对于主要分析，我们识别了以磨玻璃结节为主要表现的扫描，并为每位患者选择首次此类扫描。对于肺癌风险分析，我们还选择了Lung-RADS 1类（无结节）患者作为对照组。对于该组，索引CT定义为每位患者首次被指定为Lung-RADS 1的筛查CT。
肺癌诊断和死亡审查截止日期为2024年9月。通过搜索肺癌诊断代码识别肺癌诊断。然后由主治医师（M.M.H.，培训后8年经验）或放射科住院医师（K.A.S.，1年经验）手动审查病理报告和/或病历以确认真正的肺癌诊断。癌症分期从病理报告和/或临床记录中提取。
肺癌诊断患者的死亡由胸部放射科主治医师（M.M.H.）审查，以确定死亡是否归因于肺癌或其他原因（如心脏原因）。
结节审查
从总筛查人群中选择主要结节为磨玻璃结节的患者。每位患者首次显示磨玻璃结节的CT定义为索引CT。
所有肺癌诊断均由主治医师（M.M.H.）审查，以确定肺癌是否起源于索引CT上的主要磨玻璃结节。如果索引CT报告描述的主要发现不是结节（如实变或淋巴结肿大），则排除该CT。
治疗前末次CT的结节大小和密度从CT报告中手动提取，并分类为磨玻璃结节、部分实性结节或实性结节。如果报告不明确——通常关于实性成分的大小——则由胸部放射科主治医师（M.M.H.）在1mm层厚肺窗上手动测量。
统计分析
使用R软件（4.4.3版本）及tidyverse、gtsummary和survival包进行数据分析。分类变量的差异采用χ²检验分析，连续变量的差异采用Wilcoxon秩和检验分析。
肺癌发生随时间的风险使用Fine-Gray竞争风险模型分析。对于评估磨玻璃结节是否增加与主要结节无关的肺癌风险的分析，将非起源于主要结节的肺癌视为事件，而将死亡或起源于主要磨玻璃结节的癌症诊断视为竞争事件。对照组为Lung-RADS 1类CT患者（每位患者首次此类CT），任何肺癌诊断均视为事件。初始比较采用log-rank检验，随后进行包括患者年龄、性别和吸烟状况的Fine-Gray比例风险分析。P值小于.05被认为具有统计学意义。
结果
患者和结节特征
共在15,762例患者中进行了37,111次肺癌筛查CT检查。其中，1,724例患者（平均年龄65±6岁；917例[53%]女性，807例[47%]男性）在至少一次CT扫描中有主要磨玻璃结节。索引CT的中位结节大小为6mm（四分位距4-9mm；总范围1-38mm）。无肺癌诊断患者的中位随访时间为3.75年（四分位距2.10-6.16年）。
癌症诊断和分期分布
共有114例以磨玻璃结节为主要表现的患者被诊断为肺癌：70例（61%）起源于主要磨玻璃结节，44例（39%）起源于其他结节。主要磨玻璃结节相关肺癌诊断按磨玻璃结节大小分布见表1。结节密度和癌症分期见表2。
在其他结节起源的癌症中（n=44），35例（80%）为实性，16例（36%）至少在回顾中可见于索引CT扫描（9例亚实性癌症中的8例，35例实性癌症中的8例），尽管有些较小。
在起源于主要磨玻璃结节的70例癌症中，63例（90%）接受手术切除，7例（10%）接受经验性放射治疗。起源于主要磨玻璃结节的癌症中0期或I期的比例为70例中的66例（94%），而起源于不同结节的癌症中仅为44例中的24例（55%）（P < .001）。该队列中发生10例肺癌相关死亡——均来自实性结节，无一起源于主要磨玻璃结节。值得注意的是，一例患者最初被诊断为起源于主要磨玻璃结节的癌症，但后来发生了起源于实性结节的第二原发癌症导致死亡。
与磨玻璃结节相关的癌症
治疗时，起源于主要磨玻璃结节的70例癌症中，26例（37%）仍为纯磨玻璃结节，39例（56%）为部分实性结节，5例（7%）已完全变为实性。癌症诊断时的中位结节大小为13mm（四分位距10-19mm）。按结节密度和治疗时大小分期的癌症分期见表3。几乎所有癌症均在0期或I期诊断。
在小于20mm且有病理数据的磨玻璃结节中（n=20），1例（5%）为原位腺癌，10例（50%）为微浸润腺癌，9例（45%）为浸润性腺癌（T1a和T1b）。小于20mm的磨玻璃结节中2例（9%）无分期病理数据；20mm或以上的磨玻璃结节（n=4）中，1例（25%）为T1a，1例（25%）为T1b，2例（50%）为T2a，均为腺癌。
两例癌症为II期，均有N1淋巴结阳性（图2）。另外两例癌症被归类为临床III期。一例患者同一肺不同肺叶有两个孤立磨玻璃结节，接受放射治疗；临床记录提示III期（T4），尽管这些病变可能是独立原发肿瘤（无病理确认）。另一例患者为混合磨玻璃和囊性结节，完全变为实性，并在右纵隔和肺门淋巴结发生转移（图3）。
大磨玻璃结节（≥2cm）的结局
在Lung-RADS初始版本之后，美国放射学会委员会将2类磨玻璃结节的上限大小从2cm增加到3cm，因此所有小于3cm的磨玻璃结节均接受年度监测。因此，我们检查了人群中2cm或以上磨玻璃结节的结局。共有71例磨玻璃结节符合此标准。随访期间，33例（46%）消退，5例（7%）被解读为间质性肺病或瘢痕，3例（4%）切除后病理为良性，5例（7%）被诊断为肺癌（3例保持为磨玻璃结节，2例变为部分实性结节）。此外，2例患者在主要磨玻璃结节保持稳定期间从其他结节发生癌症。其余结节中，11例（15%）稳定不到5年，6例（8.5%）稳定5年或以上，6例（8%）失访。5例癌症中，4例（80%）为I期，1例（20%）为II期（一例4.1cm纯磨玻璃结节诊断为...）
随时间的癌症诊断风险
从索引CT到癌症诊断的中位间隔为3.17年（四分位距1.92-5.45年）。5年癌症诊断估计风险见表4。
我们还评估了磨玻璃结节的存在是否与发生与主要磨玻璃结节无关的癌症风险增加相关，以确定磨玻璃结节的存在是否代表肺其他部位肺癌的独立危险因素。将1,724例以磨玻璃结节为主要表现的患者与4,171例Lung-RADS 1类（无结节）患者进行比较。累积发病率曲线见图4。与无初始结节的患者相比，以磨玻璃结节为主要表现的患者更容易发生非起源于主要磨玻璃结节的癌症（P = .007）。在多变量回归中，包括年龄、性别和吸烟状况，这一差异无统计学意义（风险比1.41；95%CI：0.95, 2.09；P = .09）。
讨论
在本研究中，我们评估了大量肺癌筛查期间检出磨玻璃结节的患者。我们发现，起源于主要磨玻璃结节的癌症中94%为0期或I期；然而，这些患者仍有从其他结节发生肺癌的风险，其中仅55%为0期或I期。所有肺癌相关死亡均由起源于其他实性结节的癌症引起。此外，磨玻璃结节的存在似乎增加了肺其他部位发生肺癌的风险。
我们的研究结果证明了筛查中起源于磨玻璃结节的肺癌的良好结局，支持Lung-RADS对此类结节进行年度监测的保守推荐。这些发现与BioMILD筛查试验的结果一致。值得注意的是，在我们的研究中——与BioMILD试验一样——一些磨玻璃结节尽管Lung-RADS指导建议延迟干预直至实性成分出现，仍接受了切除；37%的结节在癌症诊断时仍为纯磨玻璃结节。其中仅一例为II期，为一例4.1cm磨玻璃结节。因此，我们的发现强化了起源于磨玻璃结节的腺癌通常病程惰性、生长缓慢、转移潜力低的观点。在此背景下，持续监测直至实性成分出现似乎是合适的，鉴于进展到更高分期的可能性低，以及与此类监测相关的低发病率。
然而，我们的发现也提示，超过一定大小阈值的磨玻璃结节可能需要切除。在我们的队列中，四例2cm或以上纯磨玻璃结节中有两例为T2a肿瘤，此外还有一例II期癌症。提示手术考虑的最佳大小临界值仍存在争议。事实上，Lung-RADS原始版本使用2cm作为2类的上限，后来在1.1版中增加到3cm。我们的数据表明，对于2cm或以上的纯磨玻璃结节，应考虑切除，鉴于该大小范围观察到的高分期疾病风险。
我们的结果还证实了既往报告，显示CT密度与病理浸润性之间的不完美一致性，这与国际肺癌研究协会的临床分期指南形成对比。我们发现小于2cm的磨玻璃结节中有45%为浸润性腺癌，与早期研究和系统综述一致。此外，13%的部分实性结节为0期，表明CT有时会高估浸润程度。
最后，我们观察到磨玻璃结节的存在与肺其他部位发生肺癌的风险增加相关，与无结节的筛查患者相比。尽管这一关联在多变量分析中无统计学意义，但缺乏显著性可能反映了样本量有限。BioMILD试验报告了类似的发现。在我们的研究中，所有肺癌相关死亡均由起源于肺其他部位的实性结节癌症引起，再次与BioMILD试验平行。这些结果强调了严格遵守年度筛查的重要性，特别是对于磨玻璃结节患者，以促进某些继发性癌症的检测并可能预防死亡。
本研究存在局限性。首先，结节特征使用自动化算法从放射学报告中提取，可能引入错误。其次，作为回顾性分析，没有标准化治疗方案，尽管放射科医师按照Lung-RADS指南解读研究。第三，由于患者来自一系列筛查日期，随访时间各异，部分患者失访。第四，结节未独立重新测量，而是使用报告的大小和密度值。然而，大多数检查由胸部亚专业放射科医师解读，支持数据可靠性。
总之，肺癌筛查期间检出磨玻璃结节的年度CT监测似乎是合适的。监测期间诊断的几乎所有癌症均为早期，无磨玻璃结节本身导致的死亡。然而，2cm或以上的磨玻璃结节显示出高分期疾病风险增加，提示对该亚组可考虑切除。需要更大规模的多中心研究来确认这一潜在获益。另外，磨玻璃结节患者似乎有肺其他部位发生额外独立原发性肺癌的风险增加。这些发现强调了维持遵守年度筛查方案的重要性，以实现进展性和新发癌症的早期检测。
作者单位： 布莱根妇女医院放射科，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州
资助： M.M.H.获得国家癌症研究所支持
利益冲突披露： M.M.H.是Radiology: Cardiothoracic Imaging编委会成员
原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/UaV44lQe7slzROzCOeaiDw |
