DESTINY-PanTumor02：德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2表达实体瘤

随着精准医疗的发展，基于共同驱动基因而非组织起源的“异病同治”成为肿瘤治疗新范式。HER2是跨越多个癌种的关键治疗靶点。DESTINY-PanTumor02（DPT02）研究应运而生，旨在系统评估新一代ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）在胆道、膀胱、宫颈、子宫内膜、卵巢、胰腺等多种HER2表达晚期实体瘤中的价值。在2025年ESMO大会上，DPT02研究公布了Part 1的最终分析数据[1]，再次确认了其持久的疗效与可靠的安全性，为未来优化治疗策略提供了有价值的线索与方向。

研究解读

一、研究设计

DPT02是一项开放标签、全球性、多中心、多队列II期研究，旨在评估T-DXd（5.4 mg/kg）在经治的局部晚期或转移性HER2表达实体瘤中的疗效与安全性。研究分为两个部分：Part 1按癌种设立7个队列（包括膀胱癌、胆道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌及其他罕见肿瘤），以验证其在特定瘤种中的活性；Part 2则按生物标志物设立5个队列（A-E），旨在基于HER2表达水平（如IHC 3+、IHC 2+/ISH+及妇科肿瘤的HER2低表达）进行更精细的探索，从而将研究从“按癌种验证”推向“按生物标志物精准深化”。Part 1入组患者经当地或中心实验室检测，HER2表达状态为IHC3+或IHC2+（参考ASCO/CAP胃癌诊断标准），允许既往接受过抗HER2治疗，研究主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。



图1. DESTINY-PanTumor02 Part 1研究设计

二、患者基线特征和研究结果

1、基线特征

截至2024年10月10日，该研究共入组267例患者，包括子宫内膜癌（n=40）、宫颈癌（n=40）、卵巢癌（n=40）、膀胱癌（n=41）、胆道癌（n=41）、胰腺癌（n=25）和其他肿瘤（n=40）。HER2 IHC 3+和IHC 2+的患者分别占28.1%（n=75）和46.8%（n=125）。患者的中位既往治疗线数为2线，全体患者的中位随访时间为12.98个月，平均治疗周期为8.0个周期（21.7%的受试者接受了≥18个周期[约12个月]的治疗），显示出持久的药物暴露。

表1. 患者基线分布






2、Part1最终分析结果

中位随访时间为12.98个月，T-DXd持续展现出持久且具有临床意义的抗肿瘤活性。最终分析显示：研究者评估的ORR与独立中心审查（ICR）评估的ORR一致，为37.5%。研究者评估的ORR在经中心检测为HER2 IHC 3+的患者中最为显著（61.3%），在子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌中分别达到84.6%，75.0%和63.6%。



图2. 研究者根据不同癌种和HER2表达状况（IHC）评估的ORR

研究者评估的所有患者中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌患者的中位PFS分别为11.1个月、7.0个月和5.9个月（表2）。所有患者的中位总生存期（OS）为13.4个月（95%CI 11.9-15.3），子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌患者的中位OS分别为24.2个月、13.6个月和13.2个月（表3）。中心检测为IHC 3+的子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌患者的中位PFS和中位OS优于IHC2+患者。

表2.研究者根据不同癌种和HER2表达状况（IHC）评估的PFS


表3.根据不同癌种和HER2表达状况（IHC）评估的OS


111例（41.6%）患者发生了药物相关的≥3级不良事件（AEs）（表4）：最常见（>5%）的≥3级药物相关不良事件是中性粒细胞减少（11.2%）、贫血（10.9%）、中性粒细胞计数减少（8.6%）和疲劳（6.0%）。31例（11.6%）患者发生了与药物相关的间质性肺病/肺炎；大多数病例为1级（8例，3.0%）或2级（19例，7.1%）。

表4. 不良事件汇总



本次ESMO大会上报告的DESTINY-PanTumor02 Part 1最终结果表明：在HER2表达肿瘤（IHC 3+/2+）患者中具有抗肿瘤活性，进一步加强了T-DXd作为HER2阳性（IHC 3+）经治肿瘤患者推荐治疗药物的地位。该研究的Part 2仍在进行中，将为T-DXd在HER2表达/扩增实体瘤经治患者中的抗肿瘤活性提供更多临床证据。

总结与展望

随着肿瘤精准医疗领域的飞速发展，“异病同治”的治疗理念正得到日益深入的实践。在这一背景下，HER2作为生物标志物的重要性已超越传统癌种界限，成为继错配修复功能缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）和肿瘤突变负荷（TMB）之后，可参考用于指导不限癌种治疗的关键生物标志物，为妇科肿瘤的整体治疗策略带来了新的思考。

基于DPT02的研究结果，美国FDA已于2024年4月加速批准T-DXd用于既往治疗失败的不可切除/转移性HER2 IHC3+实体瘤患者，国内外指南也已推荐其用于HER2 IHC3+/2+复发性或转移性妇科肿瘤的后线治疗。目前，针对中国患者的桥接研究DESTINY-PanTumor03正在进行中，期待该研究早日完成并获批，为中国HER2阳性妇科肿瘤患者带来更多的治疗选择。

应检尽检，规范检测。随着临床证据的不断积累，HER2 IHC 3+和2+妇科肿瘤患者均可从T-DXd治疗中获益已成为共识。正在进行的DPT02研究Part 2中，进一步纳入了HER2 IHC1+、2+的妇科肿瘤患者，期待1+、2+的患者也可能从ADC药物治疗中获益。

然而，妇科肿瘤领域过去对HER2检测的重视程度不足，一定程度上受限于缺乏统一、规范的检测与判读标准。这一标准化缺失也影响了检测在临床实践中的广泛开展。2024年11月正式发布的《妇科恶性肿瘤人表皮生长因子受体2病理检测指南（2024年版）》，为妇科肿瘤HER2检测建立了权威、统一的技术与判读规范，也为推动HER2检测在妇科肿瘤中的规范化普及、实现“应检尽检”奠定了坚实基础，从而为更多患者争取精准治疗的机会[2]。2025年，吴小华教授牵头发起《HER2表达卵巢癌中国诊疗现状白皮书》项目，旨在通过全面深入的调研，系统梳理当前HER2表达卵巢癌的诊疗现状，识别规范化诊疗中的关键问题，为推进卵巢癌精准诊疗实践提供参考依据。

展望未来，T-DXd的临床探索正持续向前线及联合治疗拓展。DESTINY-Endometrial01 （DE-01）研究旨在比较T-DXd联合免疫检查点抑制剂（IO）与标准化疗联合IO在晚期一线（1L）子宫内膜癌治疗中的疗效与安全性；DESTINY-Ovarian01 （DO-01）研究是一项T-DXd联合贝伐珠单抗 vs. 贝伐珠单抗单药治疗作为HER2表达卵巢癌一线维持治疗的III期多中心RCT。这些研究共同勾勒出T-DXd从后线向前线推进、从单药向联合治疗升级的发展路径。

T-DXd在多种HER2表达实体瘤中的成功，有力地印证了“异病同治”这一精准医疗理念的可行性与广阔前景。尽管在检测普及、标准统一与不良反应管理等方面仍面临挑战，但随着更多研究的开展、临床指南的更新以及《HER2表达卵巢癌中国诊疗现状白皮书》等项目对现状的深入洞察，我们有理由期待，HER2 ADC类药物将在规范化、精准化的道路上持续深化，最终为更广泛的妇科肿瘤患者群体带来切实的生存改善。

参考文献：
[1]Makker V, Meric-Bernstam F, Oaknin A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients (pts) with HER2-expressing solid tumors: DESTINY-PanTumor02 (DP-02) part 1 final analysis. 2025 ESMO, 957P.

[2]Cervical Cancer Committee of China Anti-Cancer Association. (2024). 妇科恶性肿瘤人表皮生长因子受体2病理检测指南（2024年版）.中国实用妇科与产科杂志,40(11),1094-1102.

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