ETER700（TQB2450-III-12）：晚期肺鳞癌一线治疗：贝莫苏拜单抗联合安罗替尼序贯方案

晚期鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗选择有限，创新治疗策略亟待开发。在目前的探索方向中，抗血管生成疗法已显示出潜力。安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖发挥抗肿瘤作用。一项关键III期临床试验TQB2450-III-12评价了使用PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合化疗进行初始诱导治疗，随后采用贝莫苏拜单抗联合安罗替尼的治疗方案。该研究旨在明确这种创新方案在晚期鳞状NSCLC一线治疗中与标准化疗联合PD-1抑制剂治疗相比能否改善患者的生存获益。


ETER700研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期研究，旨在评估贝莫苏拜单抗联合化疗，随后序贯联合安罗替尼 vs 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的疗效与安全性。主要终点为由独立评审委员会根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总生存期（OS）。

研究结果显示[1]，贝莫苏拜单抗+化疗序贯联合安罗替尼组的mPFS达到了11.20个月，替雷利珠单抗+化疗组为8.28个月（HR=0.68，95% CI: 0.53, 0.88，P=0.0026）。贝莫苏拜单抗+化疗序贯联合安罗替尼组mOS尚未达到，替雷利珠单抗+化疗组mOS为26.45个月（HR=0.75，95% CI: 0.59, 0.96，P=0.0199）。在安全性方面，研究表明安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的安全性特征符合预期，未发现新的安全信号。

TQB2450-III-12研究采用了创新的序贯给药设计，

在初始化疗免疫诱导后引入安罗替尼。您能否详细阐述这种序贯策略背后的具体考量？

石远凯教授：本研究试验组采用了分阶段的治疗策略。在诱导治疗阶段，患者接受PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合化疗治疗，共4个周期，旨在迅速缩小肿瘤体积并启动免疫应答。完成诱导治疗后，患者进入序贯维持/巩固治疗阶段，继续接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗，以延长诱导治疗阶段获得的疗效。对照组则接受PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合相同化疗方案4个周期，随后进行替雷利珠单抗单药维持治疗。
这种序贯给药策略有多重科学考量。首先，初始化疗联合PD-L1抑制剂治疗旨在迅速缩小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，并通过化疗诱导的免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原，从而在PD-L1抑制剂的作用下更有效地启动和增强抗肿瘤免疫应答。其次，后续引入安罗替尼，可能有助于避免多种药物从一开始就联合使用时可能出现的累积毒性或毒性谱重叠，从而提高患者的耐受性和治疗完成率。需要注意的是，鳞状NSCLC患者，尤其是中央型病灶的患者，在一线应用抗血管生成治疗时可能面临较高的出血风险，这对免疫联合抗血管生成治疗策略提出了特定的安全挑战。因此，本研究采用了序贯给药模式以控制和管理此类不良事件的发生风险。
在PD-L1抑制剂联合化疗治疗后采用序贯或维持性抗血管生成治疗的理念也得到了其他研究的支持。一项针对既往免疫治疗失败后再次使用免疫治疗联合安罗替尼进行“再挑战”治疗的回顾性研究结果表明，安罗替尼可能有助于克服耐药并重新恢复对免疫治疗的敏感性2。利用抗血管生成药物来增强或维持免疫治疗的疗效可能是一个具有普适性的原则，TQB2450-III-12研究正在对这一假设进行严格验证。
疗

贝莫苏拜单抗与安罗替尼联合应用，对比标准免疫化疗有何优势？

石远凯教授：TQB2450-III-12研究作为全球首个免疫治疗联合安罗替尼对比免疫治疗联合化疗一线治疗sq-NSCLC的III期临床研究，证实了“贝莫苏拜单抗+化疗序贯贝莫苏拜单抗+安罗替尼”方案在晚期肺鳞癌一线治疗中的显著疗效。
与标准“免疫（替雷利珠单抗）+化疗”方案相比，主要终点方面，加入安罗替尼的试验组中位无进展生存期（PFS）为10.12个月，显著优于对照组的7.79个月，风险比（HR）为0.64，表明疾病进展或死亡风险降低了36%，具有显著统计学意义（P=0.0038）。加入安罗替尼的试验组，不仅PFS获益显著，在肿瘤缓解方面也表现更优，客观缓解率（ORR）方面，试验组为71.9%，对照组为65.1%。中位缓解持续时间（DoR）方面，试验组为9.69个月，对照组为8.34个月，HR为0.58，同样具有显著的统计学意义（P=0.0091）。
尽管总生存期（OS）数据尚未成熟，但PFS亚组分析结果显示，几乎所有亚组均显示试验组获益趋势，尤其是在ECOG PS评分为0、PD-L1表达为1-49%以及年龄小于65岁的患者中获益更为明显。这些结果表明，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼的序贯治疗方案在改善晚期肺鳞癌患者的PFS方面具有显著优势。
这些疗效结果来源于贝莫苏拜单抗与安罗替尼在抗肿瘤机制上的潜在协同效应，这种协同作用很可能是双向的：安罗替尼改善肿瘤微环境，为免疫治疗创造条件；而免疫治疗通过杀伤肿瘤细胞，可能释放更多抗原，进一步激活免疫应答，同时肿瘤缩小也可能减少VEGF的产生，从而增强安罗替尼的抗血管生成效果。安全性评估与未来展望：临床实践整合的关键步骤

联合方案在晚期肺鳞癌患者中的安全性？

展望未来，为进一步验证此治疗方案并将其整合到肺鳞癌的临床实践中，下一步的关键是什么？

石远凯教授：安全性方面， TQB2450-III-12研究数据显示，试验组的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为85.4%，略高于对照组78.9%，因TRAE导致任何治疗组导致任意治疗终止中止的发生率也相近，分别为4.6%和4.2%。由此可见，贝莫苏拜单抗联合化疗序贯联合安罗替尼的治疗方案在晚期肺鳞癌患者中具有可控的安全性。这可能得益于创新的序贯给药设计，这种治疗策略或许能在一定程度上减轻TRAEs的发生率或严重程度。
对于这一联合方案，未来研究的关键是通过长期随访进一步评估安全性和生存获益的持久性。尽管PFS是一个有效的终点，但OS仍然是衡量肿瘤药物疗效的金标准。生物标志物的探索也是重点方向之一，对于PD-L1表达、血管生成标志物和肿瘤微环境特征的研究将有助于更精准地筛选患者。在临床整合方面，需要进行成本效益分析，并进一步将该方案与其他治疗方案进行头对头比较。
目前，贝莫苏拜单抗联合化疗后序贯联合安罗替尼这一治疗方案已在晚期肺鳞癌一线治疗中展现了显著优于标准治疗的PFS，其上市申请已获国家药品监督管理局药品审评中心受理。如果未来成熟的OS数据也呈阳性，该治疗方案的成功可能推动治疗模式从标准的免疫联合化疗向免疫联合化疗诱导后序贯免疫联合抗血管生成药物维持治疗的转变。

参考文献
1. Shi Y, Sun L, Yang R, et al. Phase 3 study of benmelstobart in combination with chemotherapy followed by sequential combination with anlotinib for the first-line treatment of locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8514-8514. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8514
2. Chen X, Wang K, Liao Y, et al. Safety and efficacy of rechallenge with immune checkpoint inhibitors and anlotinib in advanced non-small cell lung cancer without targetable driver mutations: a retrospective analysis. BMC Cancer. 2025;25(1):862. doi:10.1186/s12885-025-14209-6

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