骨改良药物

骨改良药是一类缓解因骨转移引起的疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件药物的总称。
50%的NSCLC骨转移患者每年至少发生一次骨相关事件（SRE），严重影响生存质量，甚至缩短总生存期。与既往未发生SRE的患者比较，既往曾发生SRE的患者再次发生SRE的风险增加41%。
目前美国FDA批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的骨改良药有唑来膦酸（Zoledronicacid）和地诺单抗（Denosumab）。多项III期临床试验证实，唑来膦酸和地诺单抗可以减少骨吸收，增加骨密度，有效预防、减少、延缓SRE的发生，显著降低SRE风险，延长总生存期。唑来膦酸和地诺单抗的头对头临床试验结果显示，二组总生存期相近，地诺单抗疗效更有优势。地诺单抗急性期反应和肾毒性更小，下颌骨坏死（ONJ）发生概率略高于唑来膦酸，但无显著性差异。唑来膦酸与地诺单抗的药理机制不同，二药之间没有交叉耐药。

地舒单抗

• 地舒单抗类似于天然的OPG，特异性结合RANKL，阻断RANKL与RANK结合，从而抑制破骨细胞前体分化，促进破骨细胞功能受损和凋亡
• 作用位点：从源头（破骨细胞前体）即可阻断，破骨细胞演变全程均可阻断
• 主要机制：精准结合RANKL
• 使破骨细胞无法分化与成熟
  

含氮双膦酸盐

• 包括唑来膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸。临床中帕米膦酸和伊班膦酸也有应用于治疗骨转移肺癌，两者ONJ风险均小于唑来膦酸。帕米膦酸的疗效弱于唑来膦酸和伊班膦酸
• 含氮双膦酸盐（ N-BPs ）被破骨细胞内吞到细胞内，抑制法尼基焦磷酸（FPP）合成酶的合成，阻断甲羟戊酸途径，从而损害破骨细胞功能和导致细胞凋亡
• 仅作用于成熟的破骨细胞
• 作用位点：
• 主要机制：抑制甲羟戊酸途径
• 使成熟破骨细胞功能下降
  

以SRE为终点的骨改良药物RCT研究汇总


三项地舒单抗关键研究汇总分析


骨改良药物的疗效Meta分析
Meta分析[3]显示了不同骨靶向药物 vs 安慰剂降低SRE的风险，相较于安慰剂，地舒单抗降低SRE风险最多，到达51%，而伊班膦酸相较于安慰剂不能显著降低SRE风险。
降低SRE风险：地舒单抗>唑来膦酸>帕米膦酸>伊班膦酸

参考文献：

• Athanasios D Anastasilakis, et al. Eur J Endocrinol . 2018 Jul;179(1):R31-R45.
• Lipton A, et al. Eur J Cancer. 2012;48(16):3082-3092.
• Zhiyu Wang, et al. Oncologist 2015 Apr;20(4):440-9.
  

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