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不是完整的指南，似乎是一个综合的指南。
https://mp.weixin.qq.com/s/v4do7uIUl8L74JKG9seQXA
来源：国际肿瘤学杂志 doi: 10.3760/cma.j.cn371439-20210621-00001
肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的肿瘤，约80%的患者为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中20%~30%为早期疾病[T1-2N0M0、美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版Ⅰ期和ⅡA期、AJCC第7版Ⅰ期]，标准治疗方式为手术切除，包括肺叶切除术加纵隔淋巴结清扫术，5年生存率60%~90%[1,2,3]。对于不能手术或拒绝手术的患者，外照射放疗是一种有效的治疗方法。自1995年立体定向体部放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)或者立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)临床应用于不能手术的T1-2N0M0期NSCLC[4]，多项临床研究提示SBRT治疗无法耐受手术的早期NSCLC局部控制率与手术相当，与常规放疗比较，SBRT显著提高了早期不可手术NSCLC的局部控制率和生存率[5,6,7,8,9]。2012年，SBRT成为美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐的不可耐受手术早期NSCLC的首选治疗。在我国，越来越多的早期不可手术或拒绝手术的NSCLC患者选择接受SBRT，近年来该项技术在我国各大肿瘤中心正在普及中，为规范临床实践、造福广大早期肺癌患者，有必要制定早期NSCLC立体定向放射治疗指南。
1 早期NSCLC的SBRT适应证及禁忌证
1.1 适应证 ①肺癌多学科诊疗团队(multidisciplinary team，MDT)诊断为NSCLC，组织病理学确诊、PET-CT扫描或动态CT扫描结果提示恶性肿瘤。 ②临床分期为T1N0M0或T2N0M0(肿瘤大小≤5 cm)或部分T3(仅有胸壁侵犯)(肿瘤大小≤5 cm)。 ③因高手术风险不宜手术，或患者在接受手术评估后拒绝手术。 ④周围型肺癌；中央型肺癌(除外超中央型肺癌)。 1.2 相对适应证 ①初次常规分割放疗、SBRT或亚肺叶切除术后复发挽救性SBRT治疗。 ②多原发性肺癌(multiple primary lung cancer，MPLC)。 ③合并重度间质性肺病的患者。 ④超中央型肺癌。 1.3 禁忌证 ①在治疗计划CT扫描中临床上无法界定肿瘤范围，例如周围有实变或肺不张。 ②怀孕或哺乳期女性。
2 放疗前的准备
2.1 患者的体位固定 常见固定装置为：真空负压袋、发泡胶、热塑膜、体部立体定向框架等，可选择1种或者几种装置组合进行固定。需要考虑患者的舒适性、稳定性和摆位的重复性，建议各中心量化和监测所选固定装置的准确性以及体位固定的重复性。系统摆位误差应控制在3 mm以内，各中心应进行评估，并纳入治疗验证过程。 2.2 肿瘤的动度评估与控制 肿瘤的呼吸运动通过透视或4D-CT进行评估。如果肿瘤在治疗中的动度不能评估，可考虑植入"金标"，但具有侵入性的缺点。对于观察到的任何在肺部动度>10 mm的肿瘤呼吸运动，必须采取措施控制或降低这些动度。控制呼吸动度常用方法有以下几种：腹部加压、主动呼吸门控、呼吸训练、被动呼吸门控。目前可采用多种技术减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术以及根据4D-CT确定内靶区(internal target volume，ITV)等。 2.3 模拟定位 2.3.1 CT扫描： 扫描范围必须足以包括所有可能危及器官(organ at risk，OAR)。其中OAR限制是基于整个器官接受的剂量(如：肺、肝)，扫描时应包括整个器官。常规推荐扫描范围为：环状软骨上缘至腰2椎体上缘，至少应超过靶区上下界10 cm以上，如考虑使用非共面射野则需要扩大扫描范围。CT技术标准：CT扫描应具有高分辨率；平面内体素尺寸最好≤1 mm。层厚一般应≤3 mm，建议至少使用增强CT，强烈推荐4D-CT。 2.3.2 PET-CT扫描： PET-CT在SBRT患者的分期中具有重要作用，PET-CT扫描尽量与患者治疗位置一致。如果使用PET数据来定义病变的外周界限，应考虑摄取值阈值[10]。
3 肿瘤靶区勾画
大体肿瘤靶体积(gross target volume，GTV)定义为肺部影像学可见的肿瘤，利用所有分期检查(包括PET-CT)的信息，肺部病灶在肺窗进行勾画(PET-CT在计划扫描的4周内获得)。纵隔窗适用于界定胸壁或纵隔附近的肿瘤。ITV为通过4D-CT扫描获得的肿瘤体积。常用的ITV勾画方法：在所有4D-CT扫描的10个时相进行勾画后再叠加；最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)图像勾画；最大吸气和呼气相勾画后叠加。计划靶体积(planning target volume，PTV)一般在有4D-CT定位的情况下ITV外扩0.5 cm。无4D-CT定位条件，除非是肺尖病灶，其他部位病灶要进行SBRT都必须了解病灶的呼吸运动信息，建议根据病灶的呼吸运动个体化外放PTV。
4 剂量分割建议
SBRT具体分割次数及总剂量需要根据病灶的位置及大小确定，原则是尽量提高肿瘤局部控制率及降低正常组织并发症。对于周围型肺癌可采用1~5次分割模式。对于中央型及超中央型肺癌因OAR发生治疗相关不良反应概率明显增加，因此增加分割次数和降低单次分割剂量，但需要保证生物有效剂量>100 Gy才能取得较高的局部控制率。常用剂量分割建议见表1，主要参照美国肿瘤放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)SBRT临床研究、《早期非小细胞肺癌立体定向放疗中国专家共识(2019版)》[11]和其他多项研究总结而成。
5 周围型、中央型和超中央型肺癌的定义
RTOG 0236定义了"中央型"与"周围型"肺癌[12]。近端支气管树(proximal bronchial tree，PBT)包括隆突、左右主支气管、左右上叶支气管、中间支气管、右中叶支气管、舌叶支气管和左右下叶支气管。PBT周围2 cm以内的为"中央型"肺癌，以外定义为"周围型"肺癌。RTOG 0813研究对"中央型"肺癌的定义范围更广，包括PBT周围2 cm内的病变和紧邻纵隔或心包胸膜的病变(指明是PTV而不是GTV接触胸膜)。 SBRT风险最大的是位于"超中央"的肿瘤，Nordic HILUS试验"超中央"区域定义为：与气管或主支气管重叠的PBT 1 cm以内的任何GTV[20]，目前大多数临床研究定义"超中央"区域为：PTV与PBT、食管、大血管、气管、心包膜重叠为"超中央型"[17,21,22]。
6 治疗计划
6.1 放疗方式选择 可选择容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy，VMAT)、适形调强放疗(intensity modu-lated radiation therapy，IMRT)等方式进行肺部SBRT的治疗。建议使用直线加速器的非均整(FFF)模式以缩短治疗时间，降低患者内部器官运动导致的误差风险[23]。如选择VMAT技术，可根据靶区所在位置选择全弧照射或半弧照射，居中的靶区可采用全弧照射，偏向一侧的靶区可采用半弧照射。 6.2 图像引导技术 SBRT需要使用图像引导技术进行在线成像和位置实时评估，必要时纠正。常用的位置评估方法有锥形束CT(cone beam CT，CBCT)、4D-CBCT、兆伏级CT(megavoltage CT，MVCT)、电磁引导等。在治疗前和(或)治疗期间，选择适当方式进行图像配准，验证肿瘤及周围正常组织的相对位置。对动度较大的肿瘤，例如肺下叶肿瘤，建议使用4D-CBCT。如果在计划阶段采用了4D-CT数据，那么每分次治疗前需进行4D-CBCT数据采集，以确保肿瘤运动轨迹未发生改变，且实际运动与放疗计划关联的门控窗口一致。通过电磁引导对肿瘤基准点进行实时追踪，可以纠正分次中运动误差，以确保高精度。 6.3 处方剂量限制 一般来说，剂量分布应归一，使95%的PTV至少得到处方剂量的100%，对于肺99%的PTV至少应得到90%的处方剂量，靶体积内的最大剂量一般在处方剂量的110%~140%。最大剂量点必须在PTV内，在PTV外超过处方剂量105%的体积不超过PTV体积的15%。 6.4 评估计划质量 特别是对于非共面技术，应评估整个剂量分布，以检查远离靶区的正常组织(四肢、皮肤皱褶等)的剂量是否可接受[24,25]。处方等剂量与靶体积的良好适形性和靶体积周围的陡峭剂量梯度是SBRT计划的标志。关于高剂量溢出(处方剂量体积与PTV体积比)及中剂量溢出(50%处方剂量体积与PTV体积比)的要求具体见表2(参考RTOG 0915)。
7 OAR勾画
7.1 OAR标准和勾画说明 OAR限量是基于整个器官接受的剂量(例如肺、肝、肾)，应勾画整个器官，并在适当的CT窗宽、窗位或其他成像方式下勾画。具体如下。 脊髓：脊髓的勾画依据椎管的骨性结构而定，从环状软骨下缘开始(肺尖肿瘤从颅底)，并依次勾画每个层面至腰2椎体下缘，椎间孔不包括在内。 臂丛神经(图1)：仅照射上叶的肿瘤时需要勾画臂丛神经(勾画同侧臂丛神经即可)，从颈5椎体上缘到胸2椎体上缘椎间孔发出的脊神经(在CT每一个层面依据解剖勾画，臂丛至少勾画至PTV上界3 cm)。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图1 早期非小细胞肺癌SBRT臂丛神经勾画示意图
食管(图2)：食管勾画在CT纵隔窗上进行，以便区分黏膜、黏膜下层和外膜脂肪，食管应从环状软骨开始勾画，到胃食管交界处。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图2 早期非小细胞肺癌SBRT食管勾画示意图
心脏(图3)：心脏与心包一起勾画。上界从肺动脉的下缘穿过中线水平开始，并向下延伸到心尖的底部。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图3 早期非小细胞肺癌SBRT心脏勾画示意图
PBT(图4)：该结构包括气管远端2 cm、隆突、双侧主支气管、左右上叶支气管、中间叶支气管、右中叶支气管、舌叶支气管、左右下叶支气管。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图4 早期非小细胞肺癌SBRT近端支气管树勾画示意图
大血管(图5)：大血管(包括主动脉和腔静脉，而不是肺动脉或静脉)使用纵隔窗来勾画，包括血管壁和脂肪外膜的所有肌肉层。大血管应该在PTV的范围上、下至少10 cm。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图5 早期非小细胞肺癌SBRT大血管勾画示意图 A为主动脉及腔静脉；B为肺动脉
全肺(图6)：双侧肺部都应该在肺窗从顶部到底部勾画，所有膨胀和塌陷的肺都应该包括在内，不应包括GTV和气管/同侧支气管。OAR的限制是基于肺体积减去GTV。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图6早期非小细胞肺癌SBRT全肺勾画示意图
胸壁(用于周围型肺癌，图7)：胸壁定义为同侧半胸的肺外2 cm的胸壁，胸壁的勾画从同侧肺向外、前和后外扩2 cm，前方和内侧以胸骨边缘为界，后方和内侧以椎体边缘为界，包含脊神经根穿出处。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图7 早期非小细胞肺癌SBRT胸壁勾画示意图
肋骨(图8)：PTV 5 cm范围内的肋骨通过勾画骨骼和骨髓来展示其完整结构，通常CT轴位上相邻肋骨的几个部分被勾画为一个结构。相邻肋骨不应以连续的方式形成轮廓(即不包括肋间空间作为肋骨的一部分)。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图8 早期非小细胞肺癌SBRT肋骨勾画示意图
皮肤：皮肤定义为距离体表外0.5 cm范围内的组织。它是均匀厚度(0.5 cm)的外皮部分，在轴位上包含整个体表轮廓。 胃：胃应在纵隔窗勾画，从胃食管交界处到十二指肠。 肝脏：除了胆囊和肝血管外，整个肝脏都应该被勾画。
7.2 OAR限量 由于开展SBRT高级别临床研究相对较少，本指南参照NCCN指南及RTOG 0915、RTOG 0236、RTOG 0618等经典临床研究所推荐的OAR限量(见表3)，主要适用于周围型肺癌1~5 F分割方式。对于中央型及超中央型肺癌SBRT的OAR限量可参照个别开展较多病例的放疗中心的经验，尚无相对可靠稳定的数据参考。
8 剂量分割建议
8.1 放射性肺损伤 放射性肺损伤仍然是早期肺癌SBRT放疗的最常见的不良反应。有研究报道3~4级毒性(肺炎、呼吸困难、胸痛)发生率2.7%~27.0%，并且常常是自限性的，治疗相关的5级肺毒性在周围型肺癌的治疗中很少见[6]。虽然SBRT后临床上显著的肺毒性发生率较低，但有证据表明，有间质性肺病患者SBRT肺毒性风险增加[26,27]。放射性肺损伤包括放射性肺炎及放射性肺纤维化，放射性肺炎通常发生在放疗后3个月内，3个月后逐渐形成肺纤维化。放射性肺炎临床症状没有特异性，通常表现为咳嗽、气短、发热等，多无明显体征。根据不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0分为5级，不同分级有不同的治疗原则。 8.2 胸壁毒性 SBRT引起的胸壁毒性可能包括肋骨骨折或疼痛，约有10%的患者出现胸壁疼痛，3级毒性的患者发生率约为2.0%，治疗后中位发病时间≥6个月[6]。多项研究表明，放疗剂量和靶体积是胸壁毒性的最主要因素。此外有研究表明胸壁毒性反应与体重指数、性别、肿瘤位置和年龄相关[26]。 8.3 臂丛神经损伤 放射性臂丛神经损伤的剂量学研究较少，Forquer等[28]发现接受3~4次SBRT放疗的患者，臂丛神经最大剂量超过26 Gy发生臂丛神经损伤的概率更高。Chang等[15]研究发现82例患者接受50 Gy/4 F剂量的SBRT放疗，Dmax>35 Gy比Dmax<35 Gy的患者发生臂丛神经损伤概率明显增高(P<0.001)。Lindberg等[29]接受3次SBRT放疗的患者臂丛神经最大剂量不超过30 Gy。臂丛神经损伤主要以营养神经及康复治疗为主。 8.4 中央大气道损伤 大气道的损伤主要表现为气管狭窄、肺不张、气道坏死、气管支气管瘘。Song等[30]对中央型肺癌患者予以40~60 Gy/3~4 F放疗，8例(共9例)患者发生支气管部分或完全性的狭窄。Timmerman等[5]的研究中放疗方案为60~66 Gy/3 F，有14例(共70例)患者发生3~5级不良反应，中央型肺癌发生中央大气道损伤概率是周围型肺癌的11倍，因此3 F的SBRT放疗方案不适合用于中央型肺癌。发生大气道损伤患者预后较差。 8.5 食管损伤 食管损伤多发生在中央型肺癌患者中，可表现为食管炎、上消化道出血、食管狭窄、穿孔及食管气管瘘等。Modh等[7]研究报道了108例中央型肺癌患者接受SBRT(45 Gy/5 F)治疗，14例患者出现2级以上放射性食管炎，1例患者发生严重食管毒性形成瘘管，食管Dmax为46 Gy；1例出现上消化道出血，食管Dmax为18 Gy。有研究发现食管气管瘘与点剂量较高有关[31]，SBRT后辅助化疗可增加食管毒性。可根据患者的食管损伤的严重程度予以护胃、激素、内镜及外科治疗。 8.6 大血管损伤 大血管损伤主要表现为咯血，可能导致主动脉破裂大出血、主动脉瘤等，主要发生在中央型肺癌患者。在Evans等[32]的一项回顾性研究中，35例NSCLC患者接受再程放疗，主动脉接受总剂量≥120 Gy的放疗剂量，25%患者发生5级血管毒性反应。发生大血管损伤的患者预后差，因此应避免对毗邻大血管的肺癌进行高剂量的SBRT放疗。
9 治疗评估及随访
建议使用CTCAE 4.0来评估放疗期间和放疗后的不良反应。肺癌SBRT后建议第1次随访在放疗后4~6周评估急性毒性，后续随访应为第1年每3个月1次，第2年每3~6个月1次，以后每年每6个月1次，应至少随访5年。用实体瘤临床疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)1.1评估肿瘤情况，每年进行肺功能检查，如有可能收集患者生命质量数据。
10 典型病例
早期周围型肺癌典型病例1例：男性，52岁，因"咳嗽、呼吸困难4个月"入院，诊断：右肺上叶腺癌T1bN0M0、ⅠA2期，患者因肺功能差及手术风险拒绝手术治疗，行肺部病灶SBRT放疗，发泡胶及体膜固定，4D-CT扫描，放疗剂量：12 Gy×4 F，靶区及OAR勾画(图9)、放疗剂量(图10)及剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)图(图11)如下。
注：SBRT为立体定向体部放疗 图9 1例52岁男性右肺上叶腺癌患者SBRT靶区勾画 A~F为从头到脚方向各层靶区勾画情况；G、H分别为靶区及部分正常器官靶区投影情况
注：SBRT为立体定向体部放疗；PTV为计划靶体积 图10 1例52岁男性右肺上叶腺癌患者SBRT剂量分布图 A彩色部分为100%处方剂量范围，外圈绿色曲线范围为PTV外扩2 cm；B彩色部分为50%处方剂量范围；C为等剂量曲线
图11 1例52岁男性右肺上叶腺癌患者SBRT计划剂量体积直方图
早期中央型肺癌典型病例1例：男性，75岁，因"体检发现右上肺阴影"入院，诊断：右肺上叶鳞状细胞癌T2aN0M0、ⅠB期，患者因肺功能差及手术风险拒绝手术治疗，行肺部病灶SBRT放疗，发泡胶及体膜固定，4D-CT扫描，放疗剂量：7 Gy×10 F，靶区及OAR勾画(图12)、放疗剂量(图13)及DVH图(图14)如下。
图12 1例75岁男性右肺上叶鳞状细胞癌患者SBRT靶区勾画 A~F为从头到脚方向各层靶区勾画情况
注：SBRT为立体定向体部放疗；PTV为计划靶体积图13 1例75岁男性右肺上叶鳞状细胞癌患者SBRT剂量分布图 A彩色部分为100%处方剂量范围，外圈绿色曲线范围为PTV外扩2 cm；B彩色部分为50%处方剂量范围，外圈橙色曲线范围为PTV外扩2 cm
图14 1例75岁男性右肺上叶鳞状细胞癌患者立体定向体部放疗等剂量曲线以及计划剂量体积直方图
参考文献 PostmusPE, KerrKM, OudkerkM, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017, 28(suppl_4): iv1-iv21. DOI: 10.1093/annonc/mdx222. RamonRP, HisaoA, WilliamDT, et al. Lung//AminMB, EdgeSB, GreeneFL, eds. AJCC Cancer Staging Manual. Eighth Edition[M]. Chicago, USA: Springer, 2017: 431-456. DOl: 10.1007/978-3-319-40618-3_36. PalmaD, VisserO, LagerwaardFJ, et al. Impact of introducing ste-reotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage Ⅰ non-small-cell lung cancer: a population-based time-trend analysis[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(35): 5153-5159. DOI: 10.1200/jco.2010.30.0731.
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