研究背景
研究问题：MET基因异常是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动因素之一，包括MET exon 14跳跃突变、MET基因扩增、MET融合、MET蛋白过表达以及MET活化突变等。随着对MET异常机制的深入理解，针对这些异常的治疗策略日益受到重视。如何优化携带MET异常的NSCLC患者的治疗结果，成为临床实践中的重要问题。
研究难点：MET异常的检测手段及治疗药物正处于迅速发展阶段，临床应用规范尚未完全建立，需要结合临床实践经验并探寻循证医学证据，为临床工作提供标准化指导。
文献综述：文章引用了多项研究，证实携带MET异常的NSCLC患者能从针对这些异常的治疗中显著获益。同时，专家组检索了多个英文和中文数据库，选取了证据级别较高、研究内容契合临床实践的文献，为共识的编写提供了科学依据。
MET异常的概念和发生率
MET基因：位于人类7号染色体上，编码c-Met蛋白，主要由胞外和胞内两部分结构组成。MET基因异常包括基因扩增、基因突变、HGF过度表达等，这些异常改变可能引发癌细胞的异常增殖并增强癌细胞侵袭性。
METex14跳跃突变：指14号外显子两侧选择性剪接位点发生突变，导致14号外显子在转录水平丢失，直接导致MET蛋白JM结构域缺失，形成持续性的信号传导，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。在NSCLC人群中，METex14跳跃突变比例为0.9%-3.3%。
MET扩增：指MET基因在肿瘤细胞中的拷贝数显著增加，导致MET蛋白过表达，促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。原发MET扩增在NSCLC中发生率较低，为1%-5%。
MET蛋白过表达：主要由其他致癌驱动基因的激活、缺氧环境、炎症因子、促血管生成因子、HGF等因素引起。在不同地区的NSCLC患者中，MET蛋白过表达的总体发生率呈现出较大差异，中国人群为17.5%-63.7%。
MET基因融合：MET基因与其他基因融合可以导致MET受体持续激活并驱动肿瘤的形成和发展。在NSCLC中，MET基因融合是一种相对罕见的分子异常，发生率在0.26%-0.5%。
MET异常的检测
METex14跳跃突变检测方法：包括实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、DNA二代测序（DNANGS）和RNA NGS。RT-qPCR检测准确率高，平台可及性高，周期短，但可能存在漏检情况。DNA NGS通量高，准确性较高，但检测周期长。RNA NGS能够直接对METex14跳跃突变进行检测，检测范围清晰，分析便捷。
MET基因扩增检测方法：包括荧光原位杂交（FISH）和DNA NGS。FISH是检测MET基因扩增的金标准，通过计算MET与7号染色体着丝粒的比值来定义扩增。DNA NGS能够凭借测序深度以及特定位点变异频率等相关信息，来完成对MET基因拷贝数变异的计算。
MET蛋白过表达检测方法：免疫组织化学法（IHC）可作为MET蛋白过表达的检测方法。IHC的基本原理是抗原-抗体特异性结合，通过化学反应让标记抗体的显色剂显色，以此明确组织细胞内的抗原。
MET异常的治疗
METex14跳跃突变的治疗：多个MET-TKIs如赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼已在国内上市，且获得多个指南/共识推荐用于METex14跳跃突变的治疗。
MET原发扩增的治疗：有限的临床研究数据提示，MET-TKIs可能为原发性MET扩增的晚期NSCLC患者带来获益。对于EGFR突变伴MET扩增的患者，赛沃替尼联合奥希替尼的一线治疗方案显示出显著的疗效。
EGFR-TKIs耐药后MET扩增的治疗：多项临床研究数据表明，EGFR-TKIs治疗后部分患者出现MET扩增突变，化疗及免疫治疗对此类患者获益有限。针对继发性MET扩增导致的EGFR-TKIs耐药患者，EGFR-TKIs联合MET-TKIs可能是潜在的治疗策略。
MET蛋白过表达的治疗：谷美替尼单药治疗驱动基因阴性MET过表达NSCLC患者的总体ORR为37.5%，中位DOR为10.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为17.0个月。对于EGFR-TKIs耐药后MET蛋白过表达的NSCLC患者，可尝试使用EGFR-TKIs联合MET-TKIs治疗。
展望
MET扩增/过表达判读阈值：未来可能会形成更为统一和标准化的判读标准，结合其他生物标志物进行联合检测，提高治疗的精准度。
原发扩增治疗：可以进一步优化MET-TKIs的给药方式和剂量，提高疗效并减少副作用。联合治疗策略和基于MET扩增水平的患者分群和治疗选择将更加精准。
MET蛋白过表达治疗：MET蛋白过表达和EGFR突变在NSCLC中可共存，为双靶点治疗提供了理论依据。未来需要更大规模的临床试验来验证Teliso-V联合MET-TKIs在特定患者群体中的疗效和安全性。
MET融合治疗：针对MET融合的靶向治疗药物主要是MET-TKIs。研究中发现不同MET融合类型的患者对MET-TKIs的响应存在差异，需要不断探索新的MET-TKIs和联合治疗方案。
MET异常的其他类型：MET基因异常还包括MET激酶结构域突变和MET激酶结构域复制等。对于耐药后出现METTKD突变的患者，尚缺乏标准的临床治疗方案。
MET异常患者靶向进展后的后续治疗：目前尚未明确MET-TKIs的耐药机制。对于靶点依赖性耐药的患者，在I和II型MET-TKIs之间切换或可对患者产生部分响应。对于脱靶耐药，将MET-TKIs与另一种靶向疗法结合可能是一种合适的方法。
总体结论
MET异常在NSCLC中的重要性：MET异常是NSCLC中的一个重要驱动基因，其异常形式多样，包括METex14跳跃突变、MET基因扩增、MET融合、MET蛋白过表达以及MET活化突变等。随着对MET异常机制的深入理解，针对这些异常的治疗策略日益受到重视。
治疗策略的优化：本共识旨在优化患者的治疗结果，通过结合临床实践经验并探寻循证医学证据，为临床工作提供规范化指导。随着对MET依赖性肿瘤生物学机制的深入研究，有望在检测方法上形成更为统一和标准化的判读标准，提高治疗的精准度和效果。
未来研究方向：未来的研究将积累更多关于MET扩增/过表达与肿瘤预后、治疗反应之间关系的数据，为判读阈值的制定和优化提供重要依据。同时，需要探索新的MET抑制剂和联合治疗方案，以克服耐药性并提高治疗效果。
