EGFR突变肺癌术后适应性靶向治疗

晚期靶向Drug holiday

「在年初，我们团队针对晚期肺癌患者靶向治疗后达到CR状态，进行了一项单臂的临床研究，探索是否存在一部分人群可以停下来，即享受Drug holiday，结果发现其中1/4人群（Group A）可在一定条件下安全停药。

     因此，我们团队进一步通过一项回顾性研究探索这样的模式是否能用于术后辅助靶向的人群，近期发表在《JTO CRR》，第一作者为广东省人民医院董嵩教授，通讯为吴一龙教授及张嘉涛副研究员。

     这项研究中，回顾性筛选了2019-2022年EGFR突变肺癌根治性切除术后患者，术后至少存在2次ctDNA-MRD检测，最终得到71例患者，并共计375个外周血ctDNA检测纳入分析。我们共进行了三个方面的分析：术后监测效能、靶向治疗期间ctDNA动态变化以及EGFR-TKI降阶治疗模式。

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EGFR突变人群术后MRD监测

    左图为Landmark MRD DFS，右图为Longitudinal MRD DFS结果。Landmark MRD的灵敏度为38.4%，PPV为83.3%，NPV为68.0%。Longitudinal MRD的灵敏度为86.2%，PPV为71.4%，NPV为88.2%。整体而言，针对III期的效能更高一些，中位lead time达12.9个月。从数据出发，lead time无疑是比较长，这应该是优于接受靶向治疗而延缓复发发生。

    Longitudinal MRD阴性的患者中，只有4例患者出现疾病复发，其中2例为单纯脑转移患者。

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靶向治疗下的ctDNA动态变化

    在71例入组患者中，其中49例患者接受过术后辅助靶向治疗，而这其中9例患者为landmark MRD阳性的。值得注意的是，这9个患者中，仅有1例（11.1%）患者达到ctDNA持续清零且保持未复发状态（Figure 3a）。剩下的8例患者均最终复发， 4例患者短暂清零（Figure 3C），3例患者仍然持续阳性（Figure 3D），1例患者快速复发（Figure 3B）。

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术后辅助靶向治疗降阶模式

   最终22例IB-III期患者，并通过MRD曾暂停靶向治疗的患者纳入这部分分析。根据停药情形可分成2部分，第一部分患者（Scenario 1）是术后即不治疗，进行MRD监测，出现阳性或疾病复发后再治疗，第二部分患者（Scenario 2）则是术后先常规接受靶向治疗，鉴于MRD阴性则停药。

      整体而言，这两部分降阶治疗模式的患者接受TKI治疗的中位持续时间仅有3.9个月，2年DFS率为80.2%，中位DFS未达。作为同期参考的是，这个队列中另外41例IB-III期患者，常规接受术后辅助靶向治疗，中位接受TKI的持续时间为20.6个月，2年DFS率为57.1%，中位DFS29.0个月。

     针对Scenario 1的患者，大部分（9/17）仍保持MRD阴性并未复发，而6例患者出现MRD转阳，2例为longitudinal MRD 阴性复发。针对Scenario 2的患者，前期接受靶向治疗的时长中位达7.3个月，后根据MRD停药，2例患者一直保持MRD阴性且停药，另外3例患者出现MRD转阳。整体而言，因疾病复发而重新使用靶向治疗的患者都是有效的，其中2例患者重新达到CR状态。
总结
      这项回顾性研究探索的是术后辅助EGFR-TKI的降阶模式，并非前瞻性随机对照研究。令我印象深刻的是2个数字，一个是landmark MRD阳性接受TKI的患者，持续MRD清零只有11.1%，另一个则是那部分接受降阶模式患者的2年DFS率为80.2%。以上这些数据将是为未来前瞻性临床试验设计提供参考。

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