罕见病诊疗指南 （2024年版） ：上皮样肉瘤

概述

上皮样肉瘤（epithelioidsarcoma，ES）是一种罕见的、高度恶性的间叶源性肿瘤，因病理学上具有上皮形态并显示上皮样分化，故而得名。

病因和流行病学

上皮样肉瘤病因和发病机制不明，有研究表明肿瘤发生部位的外伤史可能与肿瘤的发生有一定的关系。该病由美国学者Enzinger于1970年首次报道，因发现肿瘤细胞具有上皮样形态并表达上皮细胞标记，从而将其命名为上皮样肉瘤。1997年Guillou根据肿瘤发生的部位不同，将上皮样肉瘤分为近端型（proximaltype variant）和远端型（distal type variant）,其中远端型又称为经典型。

近端型上皮样肉瘤好发于中老年人，远端型发于青壮年，男性多于女性。上皮样肉瘤的发病率很低，约占所有软组织肉瘤的不到1%。美国报道上皮样肉瘤的发病率为4.1/1000万，文献中关于上皮样肉瘤的资料多为单中心病例系列或个案报道，少有多中心、大规模病例的报道。

临床表现

远端型（经典型）上皮样肉瘤较为常见，通常发生在肢体远端，以下肢的足趾、前臂较为多见，尤其是手、足，病灶常位于手掌或足底。最常见的症状为掌面或足底生长缓慢的无痛性结节或斑块，若侵犯真皮，可引起迁延不愈的溃疡，通常直径＜5cm。肿瘤可沿血管、神经及筋膜扩散，若累及神经，可出现疼痛、感觉异常甚至肌肉萎缩。

近端型上皮样肉瘤的发病率要低于远端型（经典型），通常发生在会阴部、腹股沟区域，发生于躯干部位的通常位于深部组织，体积往往较大，有报道显示最大径可达20cm,可产生相应区域的压迫症状。

辅助检查

1.超声检查  位于体表的软组织肿块可首选超声检查，但超声检查仅能明确肿块的基本特点，对确诊的帮助不大。

2.MR/CT  与其他软组织肉瘤一样，MRI和CT是基本的影像学检查手段，首选MRI检查，可根据需要行MR检查，如肿瘤累及骨结构，需要行CT检查。

3.PET-CT、PET-MR  PET/CT或PET/MR检查对于明确是否多发病灶或转移有重要的参考价值，但通常在明确诊断的基础上进行深入检查，不作为首选检查手段。

诊断

上皮样肉瘤的诊断需要遵循临床表现、影像学检查及病理三结合的原则，临床表现及影像学检查并无明确的特异性，因此病理为诊断的金标准。

可选择穿刺或切开活检来获取标本，首选粗针穿刺活检，建议在超声或CT引导下进行。近端型及远端型的病理学特点有所不同。

1.组织学特征  近端型镜下呈结节状浸润性生长，边界不清，中央有明显出血和坏死，

细胞呈大多边形，胞质丰富，常见横纹肌样形态，细胞核呈空泡状，核仁明显，核分裂象易见。远端型（经典型）低倍镜下可见真皮/皮下结节，可有中央性坏死，类似肉芽肿病变；高倍镜下可见上皮样细胞，细胞核不规则但较一致，可显示轻度不典型性，核仁较小，核分裂象不如近端型明显。

2.免疫组织化学  Keratin(+)、EMA(+)、vimentin(+),但CK5/6（-）；50%病例CD34（+），40%病例ERG（+），CD31（-）、S100（-）、P63（-）；特征性的INI1表达缺失。

3.分子遗传学  近端型和远端型均有高频的SMARCB1（INI1）（22q11）缺失。

鉴别诊断

常见的需要与上皮样肉瘤鉴别诊断的疾病包括：

1.肉芽肿性病变  上皮样肉瘤容易与肉芽肿性病变如坏死性感染性肉芽肿、环状肉芽肿、风湿或类风湿结节等相混淆，从而延误诊断和治疗，应引起重视。单纯临床表现有时难以区分，病理诊断有助于区分。肉芽肿病例的上皮样细胞为组织细胞性，并可形成多核巨细胞，无明显异型性，免疫组化表达组织细胞标记，上皮性标记阴性。而上皮样肉瘤的坏死结节中为肿瘤性坏死，不同于炎性坏死，坏死周围的上皮样细胞有一定的异型性，且表达上皮性标志物。

2.上皮样血管肉瘤  上皮样血管肉瘤是一种罕见的、高度恶性的血管源性肿瘤。上皮样血管肉瘤可继发于放疗、淋巴水肿、与遗传相关的Klippel-Trenaunay综合征等，年龄分布广泛，但更多见与成年人。临床特征取决于不同的亚型和发病部位，老年人头皮、面部，有放疗史或慢性淋巴水肿的乳腺部位，多为皮肤型，深部软组织的病变最常见于下肢。病理学表现方面，免疫组化提示内皮分化，表达CD31、CD34、ERG、FLI-1，角蛋白阳性。分子检测提示：继发于放疗、淋巴水肿相关的上皮样血管肉瘤存在高水平的MYC（8q24）扩增；约有25%的继发肿瘤存在FLT4[VEGFR3（5q35）]扩增，这些有助于鉴别诊断。上皮样血管肉瘤恶性程度高，局部复发和远处转移常见，预后较差。

3.上皮样血管内皮瘤  上皮样血管内皮瘤是一种少见的、具有特殊形态学表现的血管肿瘤，为低度恶性肿瘤。好发于中年人，女性略多。该病与上皮样肉瘤的主要区别是病理学表现，由上皮样细胞构成，常见胞质内空泡，细胞排列呈束状、索状或巢状，细胞核异型性不明显，且缺少坏死。免疫组化显示肿瘤细胞表达CD31、CD34、FLI-1。多达90%的上皮样肉瘤患者可检测到t(1;3)(p36;q25)染色体易位而导致的WWTR1-CAMTA1基因融合，是上皮样肉瘤的特征，可在诊断时进行该项分子检测。上皮样血管内皮瘤远处转移少见，预后较好。

4.假肌源性血管内皮瘤  假肌源性血管内皮瘤是一种具有交界（中间性）恶性潜能的独特的血管性肿瘤，形态学特征类似肌样肿瘤或上皮样肿瘤，故早期又称为上皮样肉瘤样血管内皮瘤。好发于青壮年男性，且大多数发生在四肢，尤其下肢多见，可发生于浅表和/或深部组织，超过50%的患者表现为多灶性。病理诊断是鉴别诊断的依据，免疫组化显示AE1/AE3（+）、ERG（+）、FLI-1（+）；细胞核INI1（+），50%病例CD31（+），CD34、EMA、S100、Desmin及CAMTA1通常阴性。该病分子遗传学特点是具有特征性的t(7;19)(q22;q13)染色体易位导致的SERPINE1-FOSB融合，具有重要的鉴别诊断价值。

5.肾外横纹肌样瘤  是一种由横纹肌样形态组成的高度恶性肿瘤。好发于婴儿和儿童，极少发生于成人。好发部位为中轴深部组织如脊柱旁、腹膜后、会阴、腹盆腔，也可为肢体，尤其是大腿部位。因此与近端型上皮样肉瘤容易混淆。病理学上免疫组化表达keratin、EMA、vimentin,同样INI1表达缺失。由于该病通常为家族性病例，因此常伴有SMARCB1/INI1基因胚系突变，所以对于此类患者，均应做遗传学检测，是否有上述突变。少数病例显示SMARCB1表达无缺失，但有SMARCA4（BRG1）突变和/或丢失，因此分子遗传学检测有助于鉴别诊断。

治疗

1.治疗原则  外科手术是上皮样肉瘤的基本原则，确保足够的外科切缘，以防止肿瘤复发，同时在最大限度切除肿瘤的同时，尽量保留患者的功能。对于转移患者，需要局部治疗联合全身综合治疗。

2.手术  上皮样肉瘤的首选治疗是手术切除。手术方式包括：根治性切除（扩大切除）、姑息性切除（局部切除），具体的手术方式需要结合肿瘤的大小、部位、淋巴结转移情况等。如仅为单发病灶，则建议采用扩大切除的方式，远端型通常要求切缘距离瘤体2cm，将肿瘤完整切除，尽可能达到切缘病理阴性，可根据切除的范围确定是否需要行皮瓣修复或植皮；根治性切除能够改善远端型上皮样肉瘤的预后。近端型因解剖位置的特殊性，需要兼顾重要脏器结构，难以达到广泛切缘。如果患者肿瘤累及重要的血管神经，扩大切除术后影响患者的功能，或者肿瘤范围较大，切除后创面的修复比较困难，则建议进行截肢。如出现区域淋巴结转移，可根据穿刺病理及影像学评估结果，确定是否需要区域淋巴结清扫，并制订有效的综合治疗方案。

3.化疗  上皮样肉瘤容易发生转移，一旦发生转移，传统观念认为化疗是主要的治疗方式。目前公认有效的化疗方案中，蒽环类药物单用或联合异环磷酰胺（AI方案）治疗晚期上皮样肉瘤有一定的效果；此外，吉西他滨联合多西他赛同样也有一定的效果。但总体而言，化疗对上皮样肉瘤效果欠佳，总体有效率为20%～33.3%。术前新辅助化疗对肿瘤体积较大及邻近血管、神经等重要结构的患者有一定的获益。

4.靶向治疗  2020年01月23日，美国FDA批准由Epizyme公司的Tazverik（Tazemetostat，他泽司他）上市，用于治疗不适合完全切除的转移性/局部晚期的上皮样肉瘤，适用于16岁以上儿童及成人患者。上皮样肉瘤有一个共同的特点，约90%以上的病例会伴有INI1蛋白缺失，这种蛋白缺失会导致一种称为Zeste基因增强子同源物2（enhancer of Zeste homolog 2, EZH2）的酶过度活跃，促进肿瘤细胞的恶性增殖，而Tazemetostat正是一种EZH2抑制剂，能够重组遗传细胞的生长通路，促进肿瘤细胞死亡、分化，进而缩小肿瘤。在一项纳入了62名上皮样肉瘤患者的2期临床试验中，所有的病例均是晚期转移性或局部晚期的患者，接受Tazemetostat治疗后的总客观缓解率（objective response rate，ORR）为15%，其中1.6%的患者完全缓解，部分缓解率为13%，67%的患者即使肿瘤没有明显缩小，病情也没有继续恶化，持续响应超过半年甚至更长。虽然Tazemetostat展现了一定的疗效，但是仍不甚理想，且作为一种孤儿药，价格较为昂贵。

5.放射治疗  放射治疗是上皮样肉瘤的一种治疗选择。和化疗一样，放疗对上皮样肉瘤并不敏感，因此也不作为上皮样肉瘤的首选治疗方案。对于体积较大或切除困难的患者，术前辅助放疗或联合化疗，有助于缩小肿瘤，降低肿瘤的分期，从而降低肿瘤复发的风险。对于切缘难以保证或无法获得根治性切除的患者，术后高剂量放疗或质子重离子放疗有助于降低复发率，提高局部控制率。

6.免疫治疗  对于晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗正在探索阶段。有临床试验发现，对6例晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤患者进行帕博利珠单抗（K药）单药维持治疗，其中1例（17%）患者出现了肿瘤完全缓解，缓解时间长达8.4个月，3例（50%）患者在用药期间保持疾病稳定，2例（33%）患者出现了肿瘤进展。帕博利珠单抗用药期间，患者的不良反应具有良好的可控性。对于晚期转移性或不可手术的上皮样肉瘤，抗PD-1免疫治疗或可成为一个新的治疗选择。

预后

上皮样肉瘤为高度恶性肿瘤，远端型在手术切除后通常容易局部复发，复发后往往向近端发展，临床上可见反复复发再手术的患者，往往持续多年，也可出现区域淋巴结及远处转移，远端型总体预后要好于近端型。一旦出现转移，5年生存率明显下降（45%～70%vs 24%）。上皮样肉瘤预后不良的危险因素包括：患者年龄较大（＞40岁）；肿瘤直径＞5cm；病理提示高级别异型性/高度的核分裂象；淋巴结转移；近端型出现横纹肌样肿瘤细胞。鉴于上皮样肉瘤易于复发、转移的特点，此类患者需要密切随访，随访时间间隔通常不超过6个月。

诊疗流程（图24-1）

图24-1  上皮样肉瘤诊疗流程

复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科  严望军  黄稳定  胡湘麟

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