Zumsteg ZS, Sheth S, Jabbour SK, Patel KR, Kimple RJ, Williams TM, Xu-Welliver M, Torres-Saavedra PA, Monjazeb AM, Mayadev J, Finkelstein SE, Buatti JM, Patel SP, Lin SH. Challenges and opportunities for early phase clinical trials of novel drug-radiotherapy combinations: recommendations from NRG Oncology, the American Society for Radiation Oncology (ASTRO), the American College of Radiology (ACR), the Sarah Cannon Research Institute, and the American College of Radiation Oncology (ACRO). Lancet Oncol. 2024 Oct;25(10):e489-e500. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00264-X. PMID: 39362260; PMCID: PMC11778933.
Challenges and opportunities for early phase clinical trials of novel drug-radiotherapy combinations: recommendations from NRG Oncology, the American Society for Radiation Oncology (ASTRO), the American College of Radiology (ACR), the Sarah Cannon Research Institute, and the American College of Radiation Oncology (ACRO) - PubMed
机遇与挑战并存--《柳叶刀》发表NRG和ASTRO等学会，对放疗加免疫（或新型药物）临床试验的思考
NRG Oncology’s 治疗小组和放射治疗委员会组建了一个跨学科的研究小组，对涉及放射治疗的新型联合药物治疗早期临床试验的障碍提出了解决思路----尤其是与放射治疗与新型药物相结合的不同组合开发面临许多挑战。
挑战1：对于药物毒副反应的监测窗口期的问题。由于放疗的治疗一般都需要较长的时间，需要加强每周的剂量限制毒性监测。利用多药物平台试验，可以注册不同的药物-放疗组合，以期获得不同药物-放射治疗队列毒副反应的数据。
挑战2：从研究初始设计和前期工作基础开始，就应该关注到的治疗预期和可能不佳的研究结果。要求有严格的放射治疗质量保证（大部分药物--放疗或者免疫--放疗试验研究，都提到了放疗技术水平和质控是整体研究成败的关键），集中的实时审查和详细的规范的治疗，尤其是放射治疗靶区的勾画和危险器官的剂量限制。
挑战3：研究相关的疗效终点，往往需要很多年后来评估。那么提前优先开发早期替代终点，如功能影像学变和循环生物标志物（如循环肿瘤DNA）等，这些与临床相关的结果可以得到更早的评估结果。当使用新辅助治疗后在行放疗时，需要考虑病理变化对后续效果评估的影响（比如新辅助治疗后影像学和镜下的病变消退，放疗时容易遗漏初始病变的范围）。
挑战4：缺乏指导药物-放疗组合的生物标志物。在临床前研究中优先收集生物标志物收集肿瘤组织。回顾性研究中可以收集治疗后的组织，对于明确不需要手术而进行放射治疗的，收集治疗前后的组织，相对比较可行。收集相关的标本：包括可能的血液、唾液、尿液和粪便。
挑战5：每种新型药物-放射治疗组合，毒性通常对各个器官和系统的作用是不同的，特定部位特异性表现并不能涵盖其它部位治疗毒性的特征。由于这个原因，跨解剖部位的Basket-trial designs（Basket-trial designs指将相同基因突变的多个肿瘤类型作为研究对象，进行靶向治疗，而不是基于肿瘤发生部位和病理类型，打破了肿瘤部位和形态特征的框架。）往往忽视在跨解剖部位的风险（例如，下消化道和妇科）。
挑战6：缺乏关于药物-放射治疗联合研发的监管指南。鉴于与药物研发的差异，监管机构应制定针对药物-放疗联合监管批准的指南。考虑到基于标准规则的药物-放疗组合设计的局限性，国家研究监管机构应支持使用基于模型基础的阶段试验和基于平台的新研究。
挑战7：药物-放疗研究组合通常在药物专利寿命接近尾声时被研究。解决这个问题需要关键利益相关者（即制药公司、学术界和监管机构）之间早期进行对话，在开发过程中考虑平行药物和药物-放疗的1期临床试验。
挑战8：研究在临床前模型阶段，与实际临床实践的相关性联系不紧密。研究前期应包括对正常组织毒性和放射增敏化，以及使用多种临床相关模型（如患者来源的异种移植物、免疫活性小鼠、或原位模型）进行评估；放射治疗和药物的最佳时机、剂量和分级应进行研究。
“多机构合作小组、多药物平台的创新模式”（A图 转变到 B图）提供了广泛的基础设施和高水平的统计支持，以最大限度地提高早期阶段放疗试验的效率。NRG肿瘤学放射治疗委员会曾要求开发早期临床试验，将放射治疗纳入国家临床试验网络。
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