ETER701：贝莫苏拜单抗+安罗替尼+含铂双药治疗一线治疗广泛期小细胞肺癌

安罗替尼作为我国自主研发的小分子TKI药物，对VEGFR1-3、PDGFR、FGFR和c-Kit均显示了很强的抑制活性。前期开展的ALTER1202研究¹⁰发现，安罗替尼单药后线治疗可以显著改善SCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并展现出良好的安全性和耐受性。2019年安罗替尼也获批用于SCLC的三线及三线以上治疗，填补了中国SCLC患者后线治疗无药可用的空白。

考虑到SCLC免疫冷肿瘤和富集异常血管的特征，免疫联合抗血管生成治疗通过对SCLC肿瘤微环境的双重调控，可能发挥更好的疗效。ETER701研究¹¹，采用免疫、小分子抗血管生成、标准含铂化疗四药联合的创新模式，即安罗替尼联合PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗和化疗作为试验组，期望实现ES-SCLC一线治疗更大的突破，由于当时尚未有专门针对中国ES-SCLC的免疫一线治疗的研究结果公布，中国也没有免疫药物在SCLC领域获批，所以仍然选择了标准化疗作为对照组。在研究主要终点方面，ETER701研究不仅关注了临床研究的“金标准”OS，也兼顾了有非常重要临床意义的PFS，最终采用了有更高统计学要求的PFS和OS的双主要终点设计。

ETER701是贝莫苏拜单抗+安罗替尼+化疗一线治疗ES-SCLC的随机、双盲、III期临床研究¹¹，自2020年3月到2021年12月纳入了来自中国72家研究中心的738例患者。Nature Medicine 报告了首次期中分析结果。经过中位14.0个月随访，研究发现四药组和标准化疗组的中位PFS分别为6.9个月和4.2个月，降低了68%的疾病进展风险。四药治疗的中位PFS突破了既往研究中PFS的瓶颈；两组的中位OS分别为19.3个月和11.9个月，与对照组相比，四药治疗让ES-SCLC的OS延长了7.4个月，降低了38%的死亡风险，超越了现有ES-SCLC免疫一线治疗研究中OS的获益。在客观缓解率（ORR）方面四药治疗达到81.3%，明显优于对照组的66.8%。

ETER701研究是第一项探索四药，即PD-L1联合血管靶向及化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效及安全性的III期临床研究。这是一项多中心、双盲、随机对照研究。符合入组标准的患者分别接受含铂双药治疗（双药）或在此基础上联合安罗替尼（三药）或进一步联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂贝莫苏拜单抗治疗（四药），主要研究终点为PFS和OS。

最终4药组、3药组和两药组分别入组246例，245例和247例患者。四药组和两药组的中位OS分别为19.3个月和11.9个月，HR=0.61，P=0.0002，3药组和2药的中位 OS分别为13.3个月和11.9个月，HR=0.86，P=0.1723，3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为93.1%、94.3%和87.0%。

OS结果

基于这项研究结果，四药组合获NMPA批准一线治疗广泛期小细胞肺癌的适应症。

四药治疗的安全性也是医生和患者非常关注的方面，研究发现≥3级的治疗相关不良反应（TRAEs）在四药治疗组略高于对照组。此外，虽然四药组中药物减量、治疗中断以及终止治疗的发生率更高，但是因贝莫苏拜单抗/安罗替尼导致的减量和治疗中断的发生率仅约8.5%，安罗替尼相关AE导致的治疗终止仅为1.2%。研究中未发生预期以外的完全性事件，整体不良反应可控可管理。

ETER701研究也是在ES-SCLC一线免疫联合化疗的基础上联合多靶点抗血管生成药物这种创新的治疗模式的首次成功，且让ES-SCLC的OS达到近20个月的飞跃，获得了目前为止ES-SCLC一线III期临床研究中最长的PFS和OS，同时四药联合模式在安全性方面显示出良好的耐受性。ETER701研究的成功是ES-SCLC一线治疗的又一次革命性地突破，近期疗效和远期疗效双优，基于该研究的结果，今年5月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的适应证，为ES-SCLC患者一线治疗提供了新的治疗选择。

参考文献：

1.Petty WJ, Paz-Ares L. JAMA Oncol. 2023 Mar 1;9(3):419-429.

2.Schabath MB, et al. Lung Cancer. 2014;86(1):14-21.

3.Horn L, Mansfield AS, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

4.Paz-Ares L, Chen Y, et al. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100408.

5.Wang J, Zhou C, Cheng Y et al; Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.

6.Rudin CM, Awad MM, et al. J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379.

7.Cheng Y, Han L,et al; JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232.

8.Cheng Y, Fan Y,et al; J Thorac Oncol. 2024 Mar 7:S1556-0864(24)00115-1.

9.Cheng Y, et al. 2023 ESMO #LBA93.

10.Cheng Y, Wang Q,et al. Br J Cancer. 2021 Aug;125(3):366-371.

11.Cheng, Y., Chen, J., Zhang, W. et al. Nat Med (2024).

微信扫二维码转发分享