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驱动基因阴性、PS 评分 0~1 分的Ⅳ期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗，顺铂 / 卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇 / 紫杉醇脂质体均为一线可选择方案。除顺铂、卡铂外，我国开展的一项Ⅲ期随机对照研究探讨了奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性［13］。结果显示，奈达铂治疗组 PFS 更长，存在边缘统计学差异（4.63 个月 vs. 4.23 个月， HR=0.778，P=0.056），与顺铂相比，奈达铂客观缓解率（51.5% vs. 38.1%，P=0.033） 显著增高，提示奈达铂联合多西他赛方案是晚期肺鳞癌的一种治疗选择。
除了化疗外，PD-1/PD-L1 抑制剂免疫治疗已经成为Ⅳ期肺鳞癌的一线标准治疗方案。Ⅲ期临床研究 IMpower110［2］ 结果显示，对比化疗，阿替利珠单抗显著改善 PD-L1 高表达（TC ≥ 50%或 IC ≥ 10%） 的野生型Ⅳ期非鳞或鳞状 NSCLC 患者的 PFS（HR=0.63）和 OS（HR=0.59）。2021年 NMPA 批准阿替利珠单抗用于经 NMPA 批准的检测方法评估为 PD-L1 TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%的 EGFR/ALK 阴性的转移性 NSCLC 一线单药治疗。KEYNOTE-024 研究纳入了 305 例 PD-L1 TPS均≥ 50% 且 EGFR/ALK 野生型晚期 NSCLC（包括腺癌和鳞癌） 患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长 PFS（HR=0.50） 和 OS（HR=0.63），且不良反应发生率低于化疗组。KEYNOTE-042 研究进一步将入组标准扩大至 PD-L1 TPS ≥ 1%，结果提示与化疗相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险 19%，但亚组分析提示主要获益人群为 PD-L1 TPS ≥ 50% 的患者［1］。NMPA 已于 2019 年批准其一线适应证，适用于 PD-L1 TPS ≥ 1% 患者。本指南将帕博利珠单抗一线治疗作为Ⅰ级推荐，其中 PD-L1 TPS ≥ 50%为 1A 类证据，PD-L1 TPS ≥ 1% 为 2A 类证据。
KEYNOTE-407 研究入组 559 例初治转移性肺鳞癌患者，1 ：1 随机接受帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇 / 白蛋白结合型紫杉醇或卡铂+ 紫杉醇 / 白蛋白结合型紫杉醇［3］。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长 PFS（中位数，6.4 个月 vs. 4.8 个月，HR=0.56，P < 0.001）和 OS（中位数，15.9 个月 vs. 11.3 个月，HR=0.64，P < 0.001），不良反应未显著增加。亚组分析提示，不同 PD-L1 表达亚组均能从联合化疗治疗中获益，帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期鳞 NSCLC 患者 5 年生存率为 18.4%［4］。 RATIONALE 307 研究显示在晚期鳞状 NSCLC 患者一线治疗中，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉醇组与联合白蛋白结合型紫杉醇在主要终点 PFS 上均显著延长［9］。CameL-sq 研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂相比于单纯化疗，PFS 显著获益（中位数，8.5 个月 vs. 4.9 个月， HR=0.37，P < 0.000 1）［5］。2024 年 ELCC 大会上公布了 CameL-sq 研究更新随访的结果，显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位 OS 达 27.4 个月（对比化疗组 15.5 个月，HR=0.56，P < 0.000 1），较化疗组延长接近 1 年；卡瑞利珠单抗联合化疗组 4 年生存率达 33.9%，化疗组为 14.3%［6］。GEMSTONE-302研究结果显示，国产 PD-L1 单抗舒格利单抗联合卡铂 + 紫杉醇对比单纯标准化疗治疗 NSCLC 患者，显著延长 PFS（中位数，9.0 个月 vs. 4.9 个月，HR=0.48，P < 0.000 1）和 OS（中位数，23.3 个月 vs.
12.2 个月，HR=0.56），ORR 提升至 63.4%（63.4% vs. 40.3%）［7］。我国自主研发的 PD-1 单抗信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治疗晚期鳞状 NSCLC 的 ORIENT-12 研究显示信迪利单抗联合吉西他滨和铂类显著延长 PFS（中位数，5.5 个月 vs. 4.9 个月，P < 0.000 01），且具有 OS 的获益趋势（HR=0.567，P=0.017 01）［10］。AK105-302 研究显示，派安普利单抗联合紫杉醇和铂类治疗鳞状 NSCLC，显著延长 PFS（中位数，7.6 个月 vs. 4.2 个月，HR=0.43，P < 0.000 1）和 OS（中位数，未达到 vs. 20.2 个月，HR=0.55，P < 0.000 1）［8］。另外一项国产 PD-1 单抗联合化疗的随机对照Ⅲ期研究 ASTRUM-004，探索了斯鲁利单抗联合化疗在局部晚期、转移性肺鳞癌患者中的疗效。研究发现，与单纯化疗组相比，联用斯鲁利单抗显著延长了 PFS（8.3 个月 vs. 5.7 个月，HR=0.55，P < 0.001），进展风险下降 45%，同时也显著延长了 OS（22.7 个月 vs. 18.2 个月，HR=0.73，P = 0.010）。目前 CSCO 指南推荐 7 种不同的化疗 + 免疫治疗方案，现将各相关研究的 PFS、OS 结果汇总见下表，供临床医生选择治疗方案时作为参考。
Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌一线免疫联合化疗Ⅲ期研究生存数据汇总
| 研究名称 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | HR 0.52 （0.37~0.74） HR 0.48 （0.34~0.68） | | HR 0.69 （0.50~0.95） HR 0.84 （0.61~1.14） | | | | | | | |
一项关于紫杉醇聚合物胶束的国内Ⅲ期随机对照临床试验，将 448 例ⅢB~ Ⅳ期 NSCLC 患者随机分为紫杉醇聚合物胶束 + 顺铂组（300 例） 和紫杉醇 + 顺铂组（148 例），与对照组相比，实验组的 OS 虽无显著延长，但 ORR 有显著改善（50% vs. 26%，P < 0.000 1），中位 PFS 有显著获益（6.4个月 vs. 5.3 个月，HR=0.63，P=0.000 1），与治疗相关的严重不良事件发生率显著降低（9% vs. 18%， P=0.009 0）［11-12］。
Ⅱ期临床研究 CTONG1002 探讨了白蛋白紫杉醇联合卡铂对比吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞癌的疗效，结果显示白蛋白紫杉醇联合卡铂组在ORR、PFS 及 OS 方面均与对照组相当，但具有更好的安全性和生活质量数据，目前 NMPA 并未批准 NSCLC 适应证［12］。
双免疫联合治疗（PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂） 一线治疗也报道了阳性结果。CheckMate- 9LA 研究是探索纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 +2 个周期的化疗对比单纯化疗治疗未曾接受系统治疗的晚期 NSCLC 的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，结果显示中位随访 13.2 个月时，双免疫联合化疗治疗组较化疗组显著延长 PFS（中位数，6.7 个月 vs. 5.0 个月，HR=0.68） 和 OS（中位数，15.6 个月 vs.10.9 个月，HR=0.66），无论 PD-L1 表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌） 如何，双免疫 +2 个周期化疗组均显示临床获益［15］。2020 年 FDA 据此研究批准纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗 + 化疗（2 个周期） 一线用于晚期或复发的 NSCLC，但中国暂未批准其适应证，因此本指南将其作为一线治疗Ⅲ级推荐。
一项入组 391 例患者的Ⅲ期随机临床研究探讨了卡铂 / 紫杉醇联合方案对比吉西他滨或长春瑞滨单药治疗 PS 评分为 2 分的患者，联合化疗组较单药组具有更优 TTP（中位数，4.6 个月 vs. 3.5 个月，P < 0.001），但 OS 差异无统计学意义（中位数，8.0 个月 vs. 6.6 个月，P=0.184），联合化疗组 3~4 度毒性反应发生率高于单药组（40% vs. 22%），因此，PS 评分为 2 分的患者需要慎重考虑含铂双药联合化疗。基于 IPSOS 研究结果，经专家委员会投票，将阿替利珠单抗治疗 PS 评分为 2 分的驱动基因阴性的晚期 NSCLC 一线治疗上调为Ⅱ级推荐。
PD-1/PD-L1 抑制剂免疫治疗已成为二线治疗新标准。中国人群开展的纳武利尤单抗二线治疗 CheckMate-078 研究显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长 OS（中位数，12.0 个月 vs. 9.6 个月， P=0.000 6），提高 ORR（16.6% vs. 4.2%，P < 0.000 1），在不良反应方面更优［16］，NMPA 已于 2018年批准纳武利尤单抗二线适应证。我国自主研发的 PD-1 单抗替雷利珠单抗对比多西他赛二线 / 三线治疗局部晚期或者转移性 NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌） 的 RATIONALE 303 Ⅲ期临床研究结果显示替雷利珠单抗组相比化疗组显著延长 OS（中位数，17.2 个月 vs. 11.9 个月，HR=0.64，P < 0.000 1）［17］。此外，KEYNOTE-010 研究显示，在 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS ≥ 1%） 晚期NSCLC 中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的 OS 生存获益［18］；OAK 研究亚组分析显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期 NSCLC 鳞癌患者较多西他赛可以显著地延长 OS［19］。基于该两项研究结果，FDA 批准了帕博利珠单抗用于 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS ≥ 1%） 的肺鳞癌的二线治疗；也批准阿替利珠单抗用于转移性 NSCLC 含铂方案化疗后 / 敏感突变患者 EGFR/ALK-TKI 治疗后的二线治疗。但帕博利珠单抗、阿替利珠单抗在国内均未获批肺癌二线治疗适应证，因此，本版指南将其均作为Ⅱ级推荐二线治疗晚期肺鳞癌患者。此外，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期 / 转移性 NSCLC 的Ⅱ期研究结果显示，整体的 ORR 达 18.5%，中位 PFS 为 3.2 个月，中位 OS 为 19.4 个月，疗效与 PD-L1 表达具有一定的相关性，2024 年 ELCC 大会公布的最新 5 年 OS 率为 19.3%。
在既往接受过一线化疗的非选择性鳞癌患者中，阿法替尼与厄洛替尼头对头二线治疗的 LUX- Lung 8 研究结果显示，阿法替尼组的中位 PFS（中位数，2.6 个月 vs. 1.9 个月，P=0.010 3） 和 OS（中位数，7.9 个月 vs. 6.8 个月，P=0.007 7） 均较厄洛替尼组有显著提高，且差异有统计学意义［20］。对于一线或维持治疗后进展的患者，二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。一项入组 373 例患者的Ⅲ期临床研究对比了多西他赛 100mg/m2 和 75mg/m2 两个剂量组和长春瑞滨或异环磷酰胺（V/I） 二线治疗含铂化疗后的患者，虽然多西他赛组的有效率高于长春瑞滨或异环磷酰胺，但三组的总生存差异无统计学意义。因此，在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下，也可选择长春瑞滨进行化疗。
在三线治疗中，ALTER 0303 研究入组 439 例晚期 NSCLC 患者（含 86 例周围型肺鳞癌），结果提示安罗替尼显著延长 PFS（中位数，5.4 个月 vs. 1.4 个月，P < 0.001）和 OS（中位数，9.6 个月 vs. 6.3个月，P=0.002），显著提高客观缓解率（9.2% vs. 0.7%，P < 0.001），但安罗替尼 3 度及以上不良反应显著增加（61.9% vs. 37.1%）。亚组分析提示，肺鳞癌患者接受安罗替尼治疗 PFS（HR=0.37）和 OS（HR=0.73） 也显著获益。因此安罗替尼可作为晚期 NSCLC 的三线治疗的可选方案，限定为外周型鳞癌患者。
此外，对于 PS 评分为 0~2 分的患者，积极的三线治疗或可带来获益。可选择的患者在三线治疗给予其二线未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛单药治疗。
⏫ Ⅳ期无驱动基因鳞癌的治疗
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
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