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EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者一线治疗的多个随机对照研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的 PFS，且 3 度及以上不良反应显著低于化疗［3，5-7］。 LUX-Lung7、ARCHER 1050 研究［4］、FLAURA、AENEAS［1］和 FURLONG 研究分别显示阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼疗效优于一代 TKI，奠定了第一代 EGFR-TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代 TKI 阿法替尼、达可替尼以及第三代 TKI 奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼在 EGFR 突变晚期NSCLC 一线治疗的地位。NMPA 已批准伏美替尼一线治疗适应证并纳入医保，因此本指南新增“伏美替尼用于Ⅳ期 EGFR 敏感突变 NSCLC 一线治疗”并作为Ⅰ级推荐。
二代 EGFR-TKI 较一代 EGFR-TKI 具有更优的疗效，但不良反应也显著增加，ARCHER 1050 研究中接受达可替尼治疗的患者，近 2/3 因不良反应需要进行剂量调整。FLAURA 研究显示三代EGFR- TKI 奥希替尼较一代EGFR-TKI 显著延长中位 PFS（18.9 个月 vs. 10.2 个月，P < 0.001）和中位 OS（38.6个月 vs. 31.8 个月，P=0.046 2），但亚裔亚组分析 OS 无明显差异。AENEAS 研究显示阿美替尼一线治疗对比吉非替尼显著延长中位 PFS（19.3 个月 vs. 9.9 个月，HR=0.46，P < 0.000 1）［1］。FURLONG研究显示伏美替尼一线治疗对比吉非替尼可显著延长中位 PFS（20.8 个月 vs. 11.1 个月，HR=0.44， P < 0.000 1）。在贝福替尼作为一线治疗晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者的Ⅲ期临床研究中，对比埃克替尼组，贝福替尼组显示出更优的中位 PFS（22.1 个月 vs. 13.8 个月，HR=0.49，P < 0.000 1）。目前，贝福替尼尚未获批上市。
联合治疗模式，包括 EGFR-TKI 联合化疗或抗血管生成治疗，也为 EGFR 突变阳性患者一线治疗的选择。Ⅱ期随机对照 JMIT 研究中［8］，吉非替尼联合培美曲塞组 PFS 优于吉非替尼单药（中位 PFS，15.8 个月 vs. 10.9 个月，P=0.029）。Ⅲ期研究 NEJ009 以及印度开展的Ⅲ期研究探讨 TKI 联合含铂双药化疗，结果均显示吉非替尼联合培美曲塞 + 卡铂组较吉非替尼单药组显著延长 PFS，并且 OS也显著延长。
NEJ026 研究是一项在日本开展的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验。结果显示：贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药一线治疗晚期 EGFR 敏感突变型非鳞 NSCLC，虽可显著延长患者的中位 PFS（16.9 个月 vs. 13.3 个月，HR=0.605），但两组中位 OS 差异无统计学意义（50.7 个月 vs. 46.2个月，HR=1.007）。Ⅲ期随机对照研究 CTONG1509［9］也证实贝伐珠单抗与厄洛替尼联合方案相比厄洛替尼单药显著延长患者的 PFS（中位 PFS，18.0 个月 vs. 11.3 个月，P < 0.001）。也有研究提示贝伐珠单抗联合厄洛替尼对伴有脑转移 EGFR 突变患者具有更优的疗效［10］。
由于靶向治疗耐药后治疗手段增多，虽有研究显示部分EGFR-TKI 耐药的患者继续接受靶向治疗仍有短暂获益，EGFR-TKI 耐药后缓慢进展的患者也应该尽快接受后续有效的抗肿瘤治疗。根据进展部位和是否寡进展划分为两种类型：寡进展 /CNS 进展型和广泛进展型。对于寡进展 /CNS 进展患者，多个回顾性分析显示继续原 EGFR-TKI 治疗联合局部治疗可获益［11］。同时，由于三代 EGFR-TKI 奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼对于中枢神经转移病灶有效率高，寡进展 /CNS 进展的患者亦推荐行驱动基因突变检测，辅助指导后续治疗。
EGFR-TKI 耐药后再活检耐药机制分析显示 T790M 突变为 50% 左右。对比奥希替尼和铂类双药化疗治疗 TKI 耐药后 T790M 阳性的 NSCLC 的随机Ⅲ期 AURA3 临床研究［12］显示，奥希替尼显著延长 PFS（中位 PFS，10.1 个月 vs. 4.4 个月，P < 0.001）。AURA17 研究进一步在亚裔人群中评估了奥希替尼治疗 TKI 耐药后 T790M 阳性患者的疗效，BIRC 评估的 ORR 为 62%，中位 PFS 为 9.7 个月，中位 OS 为 23.2 个月。阿美替尼治疗一代 EGFR-TKI 进展的 T790M 阳性的 NSCLC 的多中心、单臂Ⅱ期临床研究显示 ORR 为 68.4%，且耐受性好［13］。第三代 EGFR-TKI 伏美替尼治疗 EGFR T790M 突变晚期 NSCLC 受试者的ⅡB 期临床研究（NCT03452592）［14］，结果显示 ORR 为 74%，DCR 为 94%， PFS 为 9.6 个月。此外，多个国产三代 EGFR-TKI，包括奥瑞替尼、瑞泽替尼、贝福替尼、ASK1200［21-24］在 TKI 耐药后 T790M 阳性 NSCLC 治疗中也显示出良好的疗效，ORR 在 60% 左右，中位 PFS 12 个月左右，目前 CDE 已受理上市申请。
EGFR 外显子 20 插入突变占所有 EGFR 突变的 4%~12%。莫博赛替尼（Mobocertinib，TAK-788）治疗含铂化疗期间或之后进展的 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者的Ⅰ/ Ⅱ期临床研究［16］结果显示：中位 OS 为 24.0 个月，中位 PFS 为 7.3 个月，ORR 为 28%，且安全可控。CHRYSALIS 研究［17］结果显示 EGFR/MET 双特异性抗体 Amivantamab 用于治疗 EGFR 20ins 局部晚期或转移性 NSCLC，ORR为 40%，PFS 为 8.3 个月，OS 为 22.8 个月。基于此，2021 年美国 FDA 批准 Amivantamab 上市。目前，NMPA 已批准莫博赛替尼用于含铂化疗进展后的 EGFR 20ins NSCLC 治疗。在中国Ⅱ期单臂注册 WU-KONG6 临床研究中，舒沃替尼治疗 EGFR 20ins 突变 ORR 在总体人群达到 59.8%，目前该药物已获得 CDE 突破性治疗药物品种认定。
基于 LUX-Lung 2、3、6 合并分析阿法替尼治疗少见突变的研究［18］，阿法替尼还被美国 FDA 批准用于 18~21 外显子少见位点突变（Leu861Gln、Gly719Ser、Gly719Ala、Gly719Cys、Ser768lle）患者的治疗。此外，联合小分子抗血管抑制剂阿帕替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 ACTIVE 研究也显示出阳性结果，共 313 例患者入组研究，阿帕替尼与吉非替尼联合组的中位 PFS（IRCC）为 13.7 个月（HR=0.71，95% CI 0.54~0.95，P=0.018 9），较单纯吉非替尼治疗组延长了 3.5 个月，但 NMPA 尚未批准［19］。
若 EGFR 靶向耐药后不存在 T790M 突变，化疗目前仍为经典的治疗选择。IMPRESS 研究在一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效，联合用药的患者的 PFS 并没有延长，吉非替尼联合化疗组 OS 反而低于单纯化疗组（中位 OS，13.4 个月 vs. 19.5 个月，HR=1.44， P=0.016）。一项特瑞普利单抗联合化疗用于 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变阳性 T790M 阴性晚期 NSCLC 患者的Ⅱ临床研究结果［20］显示 ORR 达 50%，DCR 达 87.5%，中位 DoR 为 7.0 个月，整体人群 PFS 达 7.0 个月。多个Ⅲ期临床研究正在探讨化疗联合免疫治疗在EGFR-TKI 耐药患者中的地位。对于免疫联合治疗，IMpower150 研究入组了 EGFR 及 ALK 阳性的患者，结果提示阿替利珠单抗 + 化疗 + 贝伐珠单抗的疗效相比阿替利珠单抗 + 化疗或化疗 + 贝伐珠单抗都有显著提高，客观缓解率达 71%，中位 PFS 达 10.2 个月，中位 OS 超过 25 个月；既往接受过 EGFR-TKI 靶向治疗的患者仍能从四药联合治疗中获益。欧盟 2019 年批准了这一四药联合方案，包括作为 EGFR-TKI 耐药后患者的后线治疗，但这一方案在 EGFR 突变患者中的应用前景，期待 IMpower151 临床研究结果的公布。Ⅲ期 ORIENT-31 临床研究中期分析显示，信迪利单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗对比安慰剂 + 化疗，显著延长了无进展生存期（6.9 个月 vs. 4.3 个月，HR=0.464，P < 0.000 1）［15］。本指南将其作为携带 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的 TKI 治疗后广泛进展的Ⅲ级推荐方案。ORIENT-31 在 2022 年 ESMO 年会上公布了信迪利单抗 + 化疗对比安慰剂 + 化疗的分析数据，结果显示：与化疗相比，信迪利单抗 + 化疗显著延长了中位 PFS 延长（5.5 个月 vs. 4.3 个月；HR=0.723，P=0.018 1）。但在另一项评估在 EGFR- TKI 耐药后标准含铂化疗基础上联合免疫治疗的随机Ⅲ期试验 CheckMate 722 研究中，相比于单独化疗，化疗联合纳武利尤单抗并未显著改善患者中位 PFS（5.6 个月 vs. 5.4 个月，HR=0.75，P= 0.053）。
近期公布的 KEYNOTE-789 研究结果也未能证实化疗联合帕博利珠单抗可为患者带来 PFS 和 OS 获益。因此，基于目前临床研究数据，EGFR-TKI 耐药后，化疗联合免疫治疗的疗效还存在一定争议，化疗 +免疫治疗是否成为 TKI 耐药后的治疗选择尚需进一步探索。
其他 EGFR-TKI 耐药的原因还包括 EGFR 扩增、MET 扩增、HER-2 扩增、PIK3CA 突变、BRAF突变以及SCLC 转换等原因，目前针对BRAF、HER-2、MET 等多个靶点都有相应的临床试验在进行中， EGFR-TKI 耐药后可进行再活检明确耐药原因以指导下一步治疗。
安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER0303） 结果显示，对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者中位 OS 和 PFS，OS 延长 3.3 个月（中位 OS，9.6 个月 vs. 6.3 个月，P=0.001 8），死亡风险下降 32%；PFS 延长 4.0 个月（中位 PFS，5.4 个月 vs. 1.4 个月，P < 0.000 1）。2018 年 5 月，安罗替尼获 NMPA 批准用于既往至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，对于存在 EGFR 突变或 ALK 融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展，且至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发。
⏫ Ⅳ期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗：EGFR 突变
参考指南：
- 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南2023.人民卫生出版社.北京 2023
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