《细胞》子刊:江苏省肿瘤医院团队发现,放化疗竟会让杀伤性T细胞...

作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考





放疗和化疗是治疗癌症的重要手段。

然而，也有不少研究发现，放疗或化疗会促进癌症的复发或转移。

例如，在晚期宫颈癌中，放化疗虽然是标准治疗方案，但是治疗之后的复发转移非常常见。目前对于背后的分子机制知之甚少，临床上也没有能预测放化疗后癌症复发的标志物。

近日，由江苏省肿瘤医院放射治疗科戴东方等领衔的研究团队，在《细胞》旗下著名期刊Cell Reports Medicine上发表的一项重要研究成果[1]，有望破解上述难题。

她们发现，同步放化疗会促进癌细胞非典型趋化因子受体2（ACKR2）的表达水平，进而诱导肿瘤细胞分泌TGF-β，促使杀伤性T细胞衰老，进而损害抗肿瘤免疫，最终促进宫颈癌的复发。

值得注意的是，检测ACKR2的表达水平，可以提前预知同步放化疗后癌症会不会复发。这无疑对当前的临床治疗，有重要的转化价值。



论文首页截图

作为妇科肿瘤放疗领域的专家，戴东方团队研究自然要从宫颈癌入手，研究放化疗促进癌症复发的问题。

她们先收集了3名患者同步放化疗（CCRT）前/后的肿瘤样本，然后进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析。

分析结果显示，同步放化疗后的肿瘤微环境中，有些免疫细胞的比例发生了变化，例如包括单核细胞和中性粒细胞在内的髓系细胞的比例分别从9.3%和9.0%上升到19.3%和20.7%，而T细胞的比例则从50.9%下降到35.5%。

显然，放化疗在杀死癌细胞的同时，也对肿瘤免疫微环境产生了巨大的影响。



治疗前（TN）和治疗后（CCRT）肿瘤中不同类型细胞占比的变化

在单独分析肿瘤中T细胞的变化之后，戴东方和她的同事发现同步放化疗对CD8阳性T细胞进行了重编程，表现为衰老细胞（TSEN）和衰老样效应细胞（TSEF）的百分比增加；而CD4阳性T细胞没有发生类似的变化。

我们都知道，细胞衰老会损害CD8阳性T细胞的肿瘤杀伤效应功能，从而导致肿瘤的免疫逃逸。显然，同步放化疗通过促使CD8阳性T细胞的衰老，帮助宫颈癌逃避了免疫系统的攻击。



放化疗后（CCRT）瘤内杀伤性T细胞衰老了

考虑到前面已经发现放化疗后髓系细胞比例的升高，戴东方和她的同事想知道杀伤性T细胞衰老是不是由髓系细胞介导的。

从研究结果来看，放化疗之后髓系细胞不仅占比升高，而且还被激活了；不过，髓系细胞的增加和激活并不是杀伤性T细胞衰老和宫颈癌复发的原因。

如果是不是髓系细胞，那么问题可能就出在肿瘤细胞上。虽然放化疗可以杀死绝大部分肿瘤细胞，但仍会有肿瘤细胞存活下来。于是，戴东方等人仔细研究了存留下来的肿瘤细胞，确实发现了一个能耐受同步放化疗的肿瘤细胞亚群。

通过将这个肿瘤细胞亚群与杀伤性T细胞共培养，研究人员发现，这个对同步放化疗耐受的肿瘤细胞亚群可能就是导致CD8阳性T细胞衰老的关键所在。对这个独特的亚群展开单细胞RNA测序之后，她们发现肿瘤细胞中的ACKR2是关键所在。



ACKR2浮出水面

戴东方等人很快发现，在用X射线处理宫颈癌细胞系之后，存活下来的癌细胞中ACKR2表达水平确实增加了。体内实验也得到了了一致的结果，即使耗竭小鼠体内的中性粒细胞或巨噬细胞也不会影响这一现象。

此外，敲除宫颈癌细胞系中的ACKR2编码基因，X射线就不能诱导CD8阳性T细胞衰老了；而只要过表达ACKR2，即使没有X射线照射，癌细胞也能让CD8阳性T细胞衰老。随后，研究人员在小鼠模型体内证实了这一发现。

基于以上发现，她们认为放化疗诱导了耐药的ACKR2阳性肿瘤细胞亚群的出现，从而推动了肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的衰老。最后，她们还证实，过表达的ACKR2导致肿瘤分泌大量的TGF-β，进而诱导了CD8阳性T细胞的衰老。



机制示意图

在研究的最后，戴东方和她的同事在临床样本中验证了ACRK2表达水平与宫颈癌患者肿瘤复发的临床相关性。

研究结果表明，复发患者肿瘤样本中ACRK2的表达水平显著高于未复发的治愈患者样本，复发患者肿瘤微环境中衰老的CD8阳性T细胞也明显高于未复发患者。在人类宫颈癌患者中，肿瘤样本中ACKR2的高表达与无病生存期呈负相关，肿瘤样本中ACKR2的高表达也与同步放化疗后宫颈癌患者的总生存期呈负相关。

不难看出，ACKR2的表达水平可以作为宫颈癌复发的早期预后标志物。



ACKR2表达水平与预后的关系

总的来说，江苏省肿瘤医院等团队的这项研究成果揭示了放化疗促进宫颈癌复发的机制，也为预测同步放化疗后宫颈癌的复发找到了一个潜在的预测标志物，对于宫颈癌的临床治疗和管理有重要意义。

参考文献：

[1].Dai et al., Chemoradiotherapy-induced ACKR2+ tumor cells drive CD8+ T cell senescence and cervical cancer recurrence, Cell Reports Medicine. 2024. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101550


本文作者丨BioTalker