最新网络荟萃分析解读晚期ALK突变非小细胞肺癌治疗选择——跨越研...

作者：中国医学论坛报今日肿瘤
晚期ALK突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线与二线治疗策略一直是临床关注的焦点。在众多治疗方案中，如何确定最优选择？上海市东方医院周彩存教授、中国药科大学唐文熙教授等团队领衔，通过创新的网络荟萃分析（NMA）方法，纳入14项RCT共3474名ALK阳性NSCLC患者，为我们提供了权威视角。

这项研究不仅突破了传统分析的局限，还特别关注了亚裔人群的治疗。哪种ALK抑制剂在亚裔NSCLC患者中表现最为突出？疗效与安全性如何？如何满足“活得更久”与“活得更好”的双重目标？与传统Meta分析相比，NMA具备哪些显著优势？本文应用的NMA，较前有哪些突破？

《中国医学论坛报》特邀主创团队对该成果作出解读，深入阐释这些关键问题，为临床决策提供有力的循证支持。

首先，第一个话题我们聚焦临床最关注的，应用NMA对晚期ALK突变NSCLC一线与二线方案的疗效进行系统评价，结果如何？哪种ALK抑制剂在亚裔人群一线治疗中“拔得头筹”？


周彩存教授

荟萃分析是循证医学证据等级最高的研究，若荟萃分析结果证明某一药物疗效优于其他药物，该药物应作为疾病治疗的首选。本NMA纳入14项RCT共3474名ALK阳性NSCLC患者，其中10项为一线治疗，4项为二线治疗。一线治疗包括化疗（顺铂加培美曲塞或卡铂）、一代ALK抑制剂（克唑替尼）、5种二代ALK抑制剂（塞瑞替尼、布格替尼、全球批准的高剂量阿来替尼、仅在日本批准和使用的低剂量阿来替尼和依奉阿克）及三代ALK抑制剂（洛拉替尼）；二线治疗包括化疗（培美曲塞或多西他赛）、针对化疗耐药患者的克唑替尼、塞瑞替尼、布格替尼、阿来替尼。通过对晚期ALK阳性NSCLC一线/二线治疗方案的疗效进行评价，结果显示，阿来替尼在改善患者一线治疗OS方面疗效最佳，其次是洛拉替尼、恩沙替尼、布格替尼及克唑替尼。



一线OS比较

此外，在一线治疗改善PFS方面，阿来替尼同样遥遥领先，具有统计学差异。与克唑替尼相比，在21个月期间，阿来替尼显著改善了亚裔患者的PFS。此外，阿来替尼的PFS数据优于恩莎替尼、布格替尼和洛拉替尼的其他治疗方案。



亚洲患者一线PFS比较

本研究结果提示阿来替尼为亚裔人群ALK阳性一线治疗优选药物。本研究结果增强了我国专家应用阿来替尼的信心，为临床实践提供强有力的临床循证支撑，研究结果与ALEX研究、J-ALEX研究及ALESIA研究一致，提示阿来替尼应作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗选择。

NMA分析方法凭借其科学性和公众性，为临床痛点提供了循证证据，成就了高质量结果。Meta分析是一类被广泛认可的统计学方法，NMA的定义又是怎样的？与传统Meta分析相比，NMA具备哪些显著优势？


唐文熙教授

唐文熙教授：在传统荟萃分析（Meta-analysis）中，研究结论的综合评估通常基于头对头随机对照试验（RCT）。然而，临床用药常常既需要头对头、也需要非头对头比较的综合证据。

因此，网状荟萃分析Network Meta-Analysis提供了一种整合直接与间接证据的分析方法。其中，间接证据是指在缺乏A与B干预措施直接比较的RCT时，若存在A与C、B与C的RCT，可通过将C作为桥梁，间接推导出A与B之间的疗效比较。在临床试验实践中，常常受到经费、场所、上市时间等多重因素的限制，某些方案之间的比较难以都通过头对头RCT实现。

而NMA可以通过汇总治疗同类疾病的多种干预措施的研究证据，进行定量化的统计分析比较并对所有研究组的有效性/安全性等进行排序，从而有效填补RCT或传统Meta分析未能解决的证据空白，满足临床治疗对于证据的需求。

可以看出，网状Meta分析是一种合成证据网络的必要研究手段，能够最大化地利用现有证据、节约研究资源。

指导实践，针对ALK+NSCLC患者，追求更长时间生存“活的久”的同时，如何提升生活质量“活的好”，选择最佳治疗方案满足治疗的持续时间和效果，您认为本研究对临床实践有怎样的指导意义?


周彩存教授

OS、PFS延长是评估治疗选择的重要因素之一，但绝非是唯一标准，在选择治疗方案时，除需考虑生存获益外，安全性也是临床重点考量指标。药物治疗带来显著疗效的同时，由治疗带来的不良反应也难以避免。

与克唑替尼相比，低剂量阿来替尼在一线治疗中显著降低了任何级别AE发生率，进一步，其显著降低了一线治疗3-4级AE的发生率。布格替尼治疗与血浆肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高、脂肪酶活性增加、高血压以及肺炎等不良反应高发生率有关。洛拉替尼治疗表现出高脂血症、高血压、体重增加等不良反应，并伴随认知功能和情绪状态改变等中枢神经系统的不良事件。相对来说，阿来替尼不良反应主要为便秘、疲劳等，且症状相对较轻，安全性良好，对症处理后可好转。

在“活得好”的基础上“活得久”是治疗的最终目标。靶向治疗最大优点之一为对患者生活质量及器官功能影响较小，阿来替尼兼顾疗效与安全，可作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗方案。



目前国内外已上市的ALK-TKI种类及常见不良反应

回归当下，NMA作为近年来医疗领域新兴的统计学方式，其发展现状如何？本文应用的NMA，较前有哪些突破？


唐文熙教授

在过去的5年中，NMA研究增长趋势显著，其中8成以上来自美国、中国和英国。可以认为，NMA目前已经成为比较有效性研究和卫生技术评估的重要方法。

本文相较于传统的NMA研究，突破主要体现在两个方面。

首先，是运用和比较了多种模型、尽量捕捉肿瘤创新疗法带来的复杂生存曲线形态对结果的影响。肿瘤药NMA传统上较为通行的做法是基于HR值采用等比例风险假设建模，但随着创新药的加速上市，越来越复杂的生存曲线被观察到，比如研究组和对照组随着时间进展死亡风险比例不一致。故本文首先对这种情况进行了较为系统的分析。本研究首先对于不同研究内方案间PFS及OS曲线进行恒定风险检验，并发现并非所有研究都满足恒定风险。因此，本研究采用标准参数、灵活参数和非参数（不依赖风险假设）的限制性生存时间模型（restricted mean survival time）。同时，采用了非恒定风险模型（即分数多项式模型和样条模型）对研究结果进行了验证，提高研究结果的可信度。其中，在诸如JAMA oncology等顶级期刊中，我们经常会看到Restricted mean survival time方法的运用，更适合于了解肿瘤治疗中截止某一随访时间点各种药物具体的生存获益，而不仅限于对于不同随访周期的HR值的比较。本文提供了多个时间点各药生存时间的结果，能够更为清晰的描述方案的治疗效果，结果也更易解读。

其次，本文对临床指标进行了更为全面的反映。纳入了总生存期、无进展生存期、不良事件发生率（任何级别、3-4级、5级/致死性）及患者报告结局（QLQ-LC13 composite score和QLQ-C30 global health status）。其中生存期指标还进一步纳入颅内PFS、OS。同时，本文还反映了多个亚组的结果，如不同种族、性别、基线有无脑转移等，为临床上精准用药提供参考。



主创团队说

机遇与挑战并存，此NMA在临床指导上的意义，以及对未来医药研究的启示，体现在哪些方面？

周彩存教授

本NMA结果证实，阿来替尼治疗亚裔人群ALK阳性晚期NSCLC患者OS及PFS获益显著，除具有瞩目的疗效数据外，阿来替尼在安全性方面也首屈一指。现阶段可作为亚裔ALK阳性NSCLC标准一线治疗，既达到了“活的久”与“活的好”双重标准，又实现治疗获益最优化，进一步推动NSCLC治疗“慢病化”管理进程。

唐文熙教授

药品研发能发展到临床试验阶段是很不容易的。尤其是自2021年CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》以来，更加鼓励新药研发围绕患者价值去选择阳性药物进行头对头试验设计。NMA方法的出现，在某种程度上缩小了试验设计选择哪个药作为对照组的影响，只要存在“桥梁”，就可以通过“搭桥”的方式去形成证据闭环。因此，NMA带来的机遇是，当研究资源受限或在适应证及药品比较饱和的成熟领域中，运用NMA可以在现有证据基础上满足临床用药的信息。不过这种“便利”也是一种双刃剑，NMA的逐渐被认可也意味着，新药越来越难回避与竞品之间“同场厮杀”，因此行业需要对此做好心理准备。

从临床角度而言，NMA的影响也是双面的。一方面，临床人员迫切想知道药物治疗的综合排序情况。而另一方面，受其学术背景中长期科学训练的影响，医生对基于数据和模型形成的药物间有效性比较排序可能会较为谨慎。故对于循证医学的研究人员来说，未来面临的要求将会更高。在数据来源、分析方法等方面需要不断进步，以保证证据的可靠性。















周彩存教授

上海市东方医院

主任医师、教授、博士生导师

上海市东方医院肿瘤科

同济大学医学院肿瘤研究所所长

国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席

中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员

中国医师协会肿瘤分会 常委

上海市抗癌协会 副理事长

上海市医师协会肿瘤分会 副会长

上海市医学会肿瘤分会 副主任委员



唐文熙教授

中国药科大学

教授、博士生导师

中国药科大学 国际医药商学院 公共管理系主任

江苏省社科优青

江苏省“333”工程第三层次培养对象

华中科技大学同济医学院 管理学博士

亚利桑那大学药学院 博士后（药物经济与政策方向）

中国研究型医院药物经济学专委会委员

中华预防医学会卫生事业管理分会委员

医药卫生管理高校联盟青年委员会副秘书长

江苏省药学会药物经济专业委员会委员

国务院医改办公立医院改革评估专家等

《Journal of Translational Internal Medicine》青年编委

《中国医院管理》青年编委

主持有国家自然科学基金面上项目、青年项目、重点项目子课题、国家重点研发计划子课题等

近5年在Value in Health等期刊上发表SCI/SSCI文章30余篇，中文核心40余篇。累计影响因子120+，H指数11

研究成果获2018年ISPOR新闻报道、2019年ISPOR拉美最佳海报奖等

参考文献：

1. Zhao M, et al. BMC Cancer. 2024 Feb 8;24(1):186.

2. Zhou C，et al.Alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year update from the Phase 3 ALESIA study.ESMO Asia 2022.