作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
细胞终有一死，但死亡的方式却不止一种，像近些年来科研探索的热点——细胞铁死亡（ferroptosis），就是一种独特的细胞死亡机制。而众所周知，癌细胞最典型的特征就是“不死”地不断分裂增殖，所以它们往往要设法逃避铁死亡，而这也可能是抗癌治疗的突破口。
近日，中山大学李隽、宋立兵团队与南方医科大学李博团队合作，在《自然·细胞生物学》期刊发表的最新研究成果，就揭示了癌细胞抵抗细胞铁死亡的重要机制：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）可通过Lands循环增加膜磷脂饱和度，降低膜多不饱和脂肪酸水平，保护细胞免受磷脂过氧化诱导的膜损伤，从而抑制癌细胞铁死亡、发挥促癌作用[1]。
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看完上面这段话，是不是不少人会感觉有点懵，生词太多？那奇点糕先帮大家捋一捋：所谓Lands循环是细胞内的一种磷脂重塑过程，即对磷脂的酰基进行擦除（去酰基化）和重新写入（再酰基化），将多不饱和长酰基链引入磷脂，LPCAT1是该过程的关键调控酶；而Lands循环所调节的膜磷脂水平，则会参与对膜磷脂过氧化的修复，保持膜功能的完整性。
一旦膜磷脂过氧化加剧，就可能启动细胞铁死亡的流程，这当然是癌细胞想尽办法要规避的，所以LPCAT1很可能借此帮了癌细胞一把。且此前有大量研究显示，LPCAT1在人体多种实体瘤中普遍存在高表达，表达水平与癌症进展正相关、与患者预后负相关[2]，不怀疑它是帮凶还能怀疑谁呢？那就用实验找出真相吧。
研究者们首先用能够抵抗铁死亡诱导剂（RSL3/erastin）的人体细胞和癌细胞系（293FT/U-2 OS）进行实验，发现这些细胞在经受铁死亡诱导剂处理时，膜磷脂过氧化水平远低于亲代细胞，由此抵御了铁死亡，而抵御的关键正是膜磷脂发生重塑，含有饱和脂肪酸的磷脂（SFA-PL）水平明显上升，或者更准确地说，是饱和脂肪酸被更多地引入了磷脂。
而在能耐受铁死亡诱导剂的细胞中，表达上调最显著的基因之一正是LPCAT1；研究者们又使细胞的LPCAT1过表达，发现膜磷脂内的饱和脂肪酸水平立刻明显上升，而多不饱和脂肪酸（PUFA）下降，与铁死亡诱导剂处理后的改变完全一致，敲除LPCAT1则立刻会导致相反的结果，说明LPCAT1是促进膜磷脂重塑、使饱和脂肪酸含量增多的关键调控酶。
LPCAT1是促进膜磷脂重塑，增加饱和脂肪酸含量增多的关键调控酶
随着LPCAT1被敲除，实验细胞对铁死亡诱导剂的处理也明显更敏感，且其它铁死亡相关基因和信号通路的表达水平并未明显改变，那这种敏感性变化只可能是敲除LPCAT1的结果，所以LPCAT1的存在就使癌细胞实现了“铁死亡逃逸”。把实验对象换成人胰腺癌和肝癌细胞时，存在LPCAT1更是这些细胞植入小鼠体内后，成功形成肿瘤的必要条件。
LPCAT1介导的铁死亡逃逸与小鼠肿瘤形成直接相关
小鼠实验的结果意味着，LPCAT1介导的“铁死亡逃逸”有明确促癌作用，那么抑制LPCAT1按说就能抑癌了。研究者们最后也在小鼠身上证实，沉默癌细胞LPCAT1基因表达，或以腺病毒载体搭载siRNA对LPCAT1进行抑制，都可有效诱导癌细胞铁死亡，以此发挥抑癌作用，看来LPCAT1还真有成为治疗靶点的潜质了。
参考文献：
[1]Li Z, Hu Y, Zheng H, et al. LPCAT1-mediated membrane phospholipid remodelling promotes ferroptosis evasion and tumour growth[J]. Nature Cell Biology, 2024.
[2]Tao M, Luo J, Gu T, et al. LPCAT1 reprogramming cholesterol metabolism promotes the progression of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cell Death & Disease, 2021, 12(9): 845.
本文作者丨谭硕 |
