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作者：丁香园肿瘤时间
动态监测非小细胞肺癌（NSCLC）患者基因突变情况对的靶向治疗意义重大，这就需要取得足够的肿瘤组织检测样本。通过穿刺获得可能发生出血、气胸、肿瘤播散等风险。对于 NSCLC 患者，探索其他便捷、可靠的检测样本势在必行。
对于晚期 NSCLC 患者，常因肿瘤负荷较高、淋巴回流障碍、血管通透性增加及胸膜细胞分泌活跃等因素易在胸腔、腹腔和心包腔内聚集过多液体，这些部位的积液统称为浆膜腔积液。从浆膜腔积液中分离出细胞沉渣和/或上清液亦可用于 NSCLC 分子病理检测。
实践证明该方法与组织样本分子检测结果相比具有较高的一致性，因此利用浆膜腔积液进行分子病理检测具有重要的临床应用价值和广泛的临床应用前景 [1-3]。本文归纳总结了 NSCLC 浆膜腔积液分子病理检测相关内容，加深临床医师对这一诊断途径的认识。
NSCLC 分子病理检测的临床意义
NSCLC 患者分子病理检测的内容主要包括靶向治疗相关标志物检测和免疫治疗相关标志物检测两个方面。鉴于存在恶性浆膜腔积液的 NSCLC 患者已是晚期，专家组强烈推荐对这类患者应同时进行 NSCLC 常见和少见基因变异检测，以全面筛选可能存在的靶点基因。
免疫治疗相关标志物目前临床分子检测主要包括 PDL1 蛋白表达和肿瘤突变负荷（TMB）检测，多个临床研究发现，PDL1 高表达或 TMB 高的 NSCLC 患者更易从抗 PD1/PDL1 免疫治疗中获益。因此，推荐对拟进行抗 PD1/PDL1 抑制剂治疗的患者检测 PDL1 和 TMB 状态以评估其接受免疫治疗的可行性及疗效 [4]。
浆膜腔积液用于 NSCLC 分子病理检测的优势
有研究发现，20%～30% 的晚期 NSCLC 患者的组织样本无法满足二代测序检测的质控需求。当组织学样本不可及或质控不合格时，可使用浆膜腔积液样本作为替代进行分子病理检测。多个对比研究发现，从浆膜腔积液中分离出细胞沉渣进行分子病理检测得到的结果与组织样本相比具有较高的一致性。
与组织样本相比，浆膜腔积液样本进行分子病理检测具有以下优点：
（1）获取简单易行，无需特殊设备，可一定程度避免血气胸、肿瘤播散等风险；
（2）胸腔积液和腹腔积液一般样本量较大，多能够提供足够的样本用于检测；
（3）NSCLC 伴多发转移的患者，浆膜腔积液中的肿瘤细胞或游离核酸可能来源于多个病灶，对其进行分子检测可最大限度降低肿瘤间异质性的影响；
（4）晚期 NSCLC 患者往往会持续产生浆膜腔积液，可连续重复取样进行动态分子检测，以更好地评估疗效和预后；
（5）从浆膜腔积液上清中分离出的游离核酸（cfDNA 和 cfRNA）也可用于分子检测，细胞沉渣和上清液两者可以互相补充，联合应用进行检测能够极大地提高分子诊断的准确性 [4]。
浆膜腔积液用于 NSCLC 分子病理检测的适用人群
1、拟接受靶向治疗的 NSCLC 患者：
存在恶性浆膜腔积液的 NSCLC 患者在接受靶向治疗前应进行靶点基因变异检测，当组织样本不可及或质控不合格时，强烈推荐使用浆膜腔积液进行分子病理检测，包括必检基因 EGFR、ALK、ROS1、MET，和扩展基因 HER2、BRAF、RET、KRAS、NTRK。
2、靶向治疗后耐药的 NSCLC 患者：
强烈推荐靶向治疗耐药的存在恶性浆膜腔积液的 NSCLC 患者利用浆膜腔积液进行分子病理检测以探究其耐药的原因，及时变更治疗方案。
3、拟接受免疫治疗的 NSCLC 患者：
当组织学样本不可及或质控不合格时，推荐对拟接受抗 PD1/PDL1 抑制剂治疗的 NSCLC 患者进行 PDL1 和 TMB 检测 [4]。
浆膜腔积液用于 NSCLC 分子病理检测的常用标本类型
浆膜腔积液经过离心处理后，可以分为细胞沉渣和上清液两部分，两部分均可用于分子病理检测，若细胞沉渣中肿瘤细胞数量和比例合适，推荐首选细胞沉渣进行检测。细胞沉渣中肿瘤细胞比例太低或数量太少时推荐使用浆膜腔积液样本分离得到的上清液进行分子病理检测。
需要注意上清液中游离核酸的含量常较低，检测结果特异度高但灵敏度较差。基于细胞沉渣和上清液的特点，必要时可将浆膜腔积液中分离出的细胞沉渣与上清液联合应用于分子病理检测，以保证检测结果的准确性 [4]。
（图片来源：参考文献 4）
浆膜腔积液分子病理检测的常用方法
目前 NSCLC 分子检测常用方法包括 Sanger 测序、FISH、IHC、即时荧光定量 PCR、数字 PCR、二代测序等，每种检测方法都有各自的技术特点及优缺点（表1），在实际检测中需结合浆膜腔积液样本的类型、检测目的及实验室条件选择合适的检测方法，必要时可进行多平台检测互补和验证 [4]。
（图片来源：参考文献 4）
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参考文献
1、武国栋, 谷文光, 袁明明, 等. 胸腔积液在肺腺癌基因检测中的应用研究 [J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(08): 873-876.
2、Liu L, Shao D, Deng Q, et al. Next generation sequencing-based molecular profiling of lung adenocarcinoma using pleural effusion specimens[J]. J Thorac Dis, 2018, 10(5): 2631‑2637.
3、Ma Y, Du Y, Wang R, et al. Analysis of multigene detection in patients with advanced lung adenocarcinoma using cytological specimens[J]. Pathol Res Pract, 2020, 216(8): 153036.
4、中华医学会病理学分会细胞学组. 非小细胞肺癌恶性浆膜腔积液分子病理检测中国专家共识 [J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(12): 1198-1204.
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