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作者：CardiothoracicSurgery
*仅供医学专业人士参考
术前运动时氧饱和度下降在伴有间质性肺疾病的肺癌中的意义
相关：
文章题目：
Significance of Preoperative Exercise Oxygen Desaturation in Lung Cancer with Interstitial Lung Disease
发表杂志：
The European Association for Cardio-Thoracic Surgery
影响因子：
IF=3.8470
发表时间：
2024年4月15日
关键问题
术前运动性氧饱和度下降对有间质性肺病的肺癌患者有何意义？
关键发现
术前运动性氧饱和度下降是并发症和预后的独立预测因素。
要点
运动性氧饱和度下降评估对于患有间质性肺病的肺癌患者的外科决策具有显著的帮助。
缩写：
DLco，肺一氧化碳弥散量
EOD，运动性氧饱和度下降
TFT，两段楼梯试验
ppo，预测的术后
ILD，间质性肺病
CT，计算机断层扫描
UIP，常见型间质性肺炎
VC，肺活量
OS，总生存率
HRs，风险比
CIs，置信区间
创新点：
评估肺一氧化碳弥散量对于患有肺癌和间质性肺病的患者至关重要。然而，评估运动性氧饱和度下降（EOD）的临床意义尚不明确。本研究回顾性地分析了186例接受肺叶切除手术治疗非小细胞肺癌的间质性肺病患者。通过心肺功能评估研究了运动性氧饱和度下降和术后预计弥散量百分比对术后并发症和预后的影响。
本研究的创新点在于这是第一项强调在肺癌合并间质性肺疾病患者中，结合术前运动耐受度状态的临床重要性的研究，对预测患有肺癌和间质性肺病患者的术后并发症和生存结果很有指导意义。
引言：
术前评估在肺癌手术中起着关键作用，指南强烈推荐测量1秒用力呼气量（FEV1.0）和肺一氧化碳弥散量（DLco），以确保最佳的手术结果。此外，指南倡导根据术后预计 1 秒钟用力呼气容积百分比（ppo%FEV1.0）和术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）将患者分级为中到高风险类别，鉴于它们与术后并发症和死亡率有很强的相关性。建议将这些风险组的患者进行额外的低技术运动试验，如爬楼梯试验和6分钟步行试验，以评估他们不仅在静息状态下的肺功能，还评估他们在运动时的表现。运动性氧饱和度下降（EOD）在运动试验中具体与并发症和预后相关。这种方法适合对功能能力进行更全面的评估。
间质性肺病（ILD）是影响间质的一组肺部疾病，导致限制性肺缺陷和气体交换障碍。特发性肺纤维化是间质性肺病中最常见和最严重的形式，其特征是肺实质进行性的纤维化，并且与肺癌的发病率增高有关。然而，对这一人群的肺癌治疗选择有限，再加上在放射治疗或酪氨酸激酶抑制剂方面的挑战，强调了手术的日益重要性，不仅对早期癌症而且对晚期癌症也是如此。间质性肺病患者通常表现出降低的一氧化碳弥散功能值，这一点至关重要，因为它与疾病严重程度和预后有关。虽然建议一氧化碳弥散功能值低的高风险患者进行额外的运动试验，但在间质性肺病患者中增加运动性氧饱和度下降的评估对肺癌的临床意义仍然不确定。因此，对这些患者进行全面评估，以确定他们是否适合手术，并确定考虑到肺癌和间质性肺病的围手术期并发症和长期预后的最佳方法是至关重要的。我们的研究旨在确定运动性氧饱和度下降与一氧化碳弥散功能评估相结合如何影响术后并发症和预后，并为将运动性氧饱和度下降评估纳入常规临床实践提供指南。
材料与方法：
患者
从2009年1月至2018年12月，共有3247名初次诊断为肺癌的患者在Juntendo大学附属医院接受了胸部手术。其中，410名（13%）患者同时患有间质性肺疾病（ILD）。本研究的纳入标准如下：被诊断为非小细胞肺癌的患者，接受至少一个肺叶切除的患者，以及接受手术前运动试验的患者。在375名非小细胞肺癌患者中，222名患者接受了术前运动试验，173名患者没有接受术前运动试验，原因如下：95名情况良好，不需要二段楼梯试验（TFT）进一步评估；24名因骨科和脑血管疾病无法爬楼梯；11名患者严重呼吸窘迫；11名患者患有心血管疾病；32名患者的病历信息不足。总共有186名符合条件的患者符合这些标准并纳入最终分析(补充图1)。我们之前的报告已经表明，二段楼梯试验（TFT），即以自定节奏爬两层楼梯（42个台阶），代表的运动负荷相当于4个代谢当量（METs），而在此试验中血氧饱和度（SpO2）下降≥5%是预测并发症的因素，无论运动负荷方法或强度如何。在本研究中，二段楼梯试验（TFT）阳性定义为在二段楼梯试验（TFT）期间SpO2下降≥5%。本研究是基于电子数据库的回顾性分析，并已获得Juntendo大学医学院机构审查委员会（IRB）的豁免授权批准（审批号：E23-0227）。
临床和放射学特征的评价
患者的临床特征，诸如年龄、性别、体重指数、吸烟史、糖尿病和心血管疾病史、手术方式以及其他与手术相关的因素、病理分期和组织学类型，均通过电子医疗记录进行了回顾性分析。组织学诊断基于世界卫生组织（WHO）组织分类的第四版，疾病分期基于TNM分期系统的第八版。所有患者术前均接受了计算机断层扫描（CT），而间质性肺疾病（ILD）的诊断则基于2011年指南的高分辨率计算机断层扫描。我们将间质性肺疾病（ILD）分类为三种类型：常见型间质性肺炎（UIP）、可能的常见型间质性肺炎以及与常见型间质性肺炎不一致的间质性肺炎。同时检测患者术前血清KL-6水平。
术前肺功能评估
我们通过肺活量测定法评估所有患者的术前肺功能，评估FEV1.0和肺活量(VC)。对186例患者中的176例(95%)进行了弥散容量（DLco）测量。其余10名患者没有进行弥散容量测量。此外，预测的术后肺功能是根据手术中切除的肺段数计算的。
术后并发症和死亡率
我们调查了手术后90天内发生的肺部并发症，包括气胸持续时间延长、肺炎、急性加重的间质性肺炎、支气管-肺瘘、脓胸和家庭氧疗。我们在术后30天和90天对运动性氧饱和度下降阳性和运动性氧饱和度下降阴性组进行了对比分析，包括死亡率评估。我们使用Clavien-Dindo分类法对术后并发症进行分类，并将II级或更高级别的并发症定义为术后并发症。
术后监测方案
在术后门诊随访期间，通过结合肿瘤标志物分析、影像学诊断和体格检查来评估患者的整体状况和潜在复发。为了监控复发，在术后最初的2年内，每6个月进行一次胸部CT扫描，此后每年进行一次扫描。如果患者出现可疑的复发症状或体征，将使用全身CT或正电子发射断层扫描（PET-CT）以及大脑磁共振成像（MRI）进行额外评估。本研究还检查了总生存期（OS）和特定原因死亡率。OS定义为从手术日期到因任何原因死亡的时间。评估了因肺癌以及其他原因导致的死亡。其他原因导致的死亡被定义为非肺癌死亡，包括死因不明的病例。
统计分析
对于分类变量，组间比较采用Fisher‘s精确检验，连续变量比较采用Mann-Whitney U检验。Logistic和Cox回归分析分别用于确定肺部并发症和OS的预测因素。单变量分析用于筛选P < 0.05的单因素进入多变量分析，并预先规定了以下术前患者特征作为共变量：年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟量（包年）、心血管疾病、糖尿病、放射学常见型间质性肺炎模式、KL-6、术后预计 1 秒钟用力呼气容积百分比（ppo%FEV1.0）、术后预测的肺活量百分比（ppo%VC）、术后预测的弥散容量百分比（ppo%DLco）、二段楼梯试验（TFT）阳性、病理分期、手术方式。根据ACCP指南中的FEV的百分比和肺一氧化碳弥散量的百分比，以及术后间质性肺炎急性加重的危险分数(%VC和KL-6)，确定分类变量的分界值。OS采用Kaplan-Meier方法进行估算。中位随访时间采用反向Kaplan-Meier方法估算。组间生存比较采用对数秩检验。风险比（HRs）及其95%置信区间（CIs）是通过Cox比例风险模型进行估算的。肺癌与非肺癌死亡的累积发生率是用将这两种死亡视为竞争事件的函数计算的。如果患者在最后的随访时仍然存活，则作为被删失数据处理。组间累积发生率的差异是用Gray方法评估。虽然这项研究的目的是阐明将运动性氧饱和度下降评估加入肺一氧化碳弥散量评估的意义，但已有研究报告肺一氧化碳弥散量和运动性氧饱和度下降之间存在强相关。为了解决潜在的混杂因素，我们进行了多变量分析，使用不同模型来预测肺部并发症和OS（模型1: 包括肺一氧化碳弥散量，模型2: 包括二段楼梯试验（TFT）阳性）。统计显著性水平设定为P < .05。
结果：
患者特征
表1总结了基于二段楼梯试验（TFT）结果的基线患者特征。在这个队列中，中位年龄为72岁，男性占84%，共有169名患者（91%）有吸烟史，其中118名（64%）被归类为重度吸烟者（>40包年）。在186名患者中，有106名（57%）的二段楼梯试验（TFT）结果呈阳性。二段楼梯试验（TFT）阳性患者的肺一氧化碳弥散量百分比低于二段楼梯试验（TFT）阴性患者（中位DLco百分比，41%VS 49%，P <0.001）。预测的术后肺功能参数，术后预计 1 秒钟用力呼气容积百分比（ppo%FEV1.0）和术后预计弥散量百分比（ppo%DLco），在二段楼梯试验（TFT）阳性患者中也较低。没有患者的术后预计 1 秒钟用力呼气容积百分比（ppo%FEV1.0）低于30%，而在本研究中，186名患者中有184名（98%）的术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）低于60%。常见型间质性肺炎或可能的常见型间质性肺炎模式在二段楼梯试验（TFT）阳性患者中更为普遍（67%对41%，P < .001），他们的术前KL-6水平也更高（中位水平522对U/ml，P < .001），与二段楼梯试验（TFT）阴性患者相比。病理分期和组织学特征方面没有显著差异。本研究中的手术方法为184名患者进行开放式胸腔手术，2名患者进行机器人辅助胸外科手术，手术方式上没有显著差异。
术前运动试验的结果详细记录在补充表1中。在二段楼梯试验（TFT）阳性患者中，二段楼梯试验（TFT）期间SpO2的中位下降率为7%（范围：5-20%），而在二段楼梯试验（TFT）阴性患者中为2%（范围：0-4%）。在106名二段楼梯试验（TFT）阳性患者中，有52名（49%）的运动最低SpO2 < 90%。如补充表2所示，基于术后预计弥散量百分比状态的患者基线特征表明，术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） < 30%的患者，有放射学常见型间质性肺炎或可能的常见型间质性肺炎模式的频率更高（77.6%对46.6%，p<0.001），并且肺功能较差（ppo%FEV1.0 < 60%，48.3% VS 23.7%，p=0.001；ppo%VC < 80%，86.2%对62.7%，p=0.001），相比于那些术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） ≥ 30%的患者。
术后并发症与近期疗效
二段楼梯试验（TFT）阳性患者在90天内的肺部并发症发生率显著高于二段楼梯试验（TFT）阴性患者（52%对19%，P < .001）（表2）。具体来说，持续性漏气（22%对8%，P = .008）和家庭氧疗的需求（27%对6%，P < .001）在二段楼梯试验（TFT）阳性患者中更为普遍。30天和90天的死亡率在两组之间没有显著差异。此外，二段楼梯试验（TFT）阳性患者根据二段楼梯试验（TFT）期间最低运动期间血氧饱和度(SpO2)是否低于90%被分为两组；SpO2低于90%的患者比SpO2不低于90%的患者并发症发生率更高，然而这一差异在统计上并不显著（42.5%对比61.5%，p = 0.055）。
表3显示了肺并发症的预测因素。在单变量分析中，男性（P = .01）、吸烟包年> 40（P = .001）、常见型间质性肺炎或可能的常见型间质性肺炎模式（P = .007）、术后预计 1 秒钟用力呼气容积百分比（ppo%FEV1.0） < 60%（P = .03）、术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） < 30%（P = .01）和二段楼梯试验（TFT）阳性（P < .001）是显著因素。在多变量分析模型1中，只有包年> 40（比率2.66，95%CI 1.26-5.61，P = .01）被识别为独立预测因素，而术后预计 1 秒钟用力呼气容积百分比（ppo%FEV1.0）和术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）则不是。在多变量分析模型2中，吸烟包年> 40（比率2.10，95%CI 1.00-4.49，P = .04）和二段楼梯试验（TFT）阳性（比率3.46，95%CI 1.70-7.07，P < .001）被识别为独立预测因素。在包年> 40的二段楼梯试验（TFT）阳性患者中，77名患者中有46名（59.7%）发生了肺并发症，比率为5.26（95%CI 2.760-9.990，P < .001），而在术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） < 30%的二段楼梯试验（TFT）阳性患者中，42名患者中有26名（61.9%）发生了肺并发症，比率为3.56（95%CI 1.730-7.330，P < .001）。不论是包年> 40的二段楼梯试验（TFT）阳性患者，还是术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） < 30%的患者，均不是90天死亡率的预测因素，其p值分别为0.84和0.45。
根据预测术后肺泡弥散功能百分比（ppo%DLco）和TFT状态的生存结果
中位随访期为5.16年（95%CI 4.97-6.01年）。如图1所示，总体生存曲线在统计上差异显著，p值为0.003，预测术后肺泡弥散功能百分比（ppo%DLco）小于30%的患者5年总生存率（OS）为28.6%，而术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）大于或等于30%的患者为45.8%。通过二段楼梯试验阳性进行分层也显示出生存曲线在统计上具有显著差异，p值为0.01，二段楼梯试验阳性患者的5年OS为28.3%，二段楼梯试验阴性患者为55.5%。在比较二段楼梯试验期间最低运动SpO2低于90%的二段楼梯试验阳性患者和不低于90%的患者时，两组之间观察到相似的OS曲线（5年OS：27.8%对比28.9%，p=0.79）（补充图2）。
此外，如图2A和2B所示，术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）小于30%的患者非肺癌死亡的累积发生率高于其他患者（5年累积发生率，38.8%对比27.0%，p=0.01），而肺癌死亡的累积发生率差异不显著（p=0.58）。另一方面，二段楼梯试验阳性患者的肺癌死亡累积发生率高于二段楼梯试验阴性患者（5年累积发生率，37.4%对比20.9% p=0.03），而非肺癌死亡的累积发生率差异不显著（p=0.59）（图2C和2D）。
预测术后百分比肺泡弥散功能和TFT分层对总生存率的预后意义
表4显示了总生存率的预后因素。模型1的多变量分析显示，男性（HR 2.44, 95%CI 1.32-4.52, P = .004）、术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）小于30%（HR 1.78, 95%CI 1.18-2.69, P = .005）和病理分期II级或更高（HR 2.40, 95%CI 1.55-3.73, P < .001）是独立因素。模型2的多变量分析显示，男性（HR 2.03, 95%CI 1.13-3.65, P = .01）、二段楼梯试验阳性（HR 1.60, 95%CI 1.07-2.39, P = .02）和病理分期II级或更高（HR 2.32, 95%CI 1.52-3.54, P < .001）是独立因素。
我们进一步通过将患者根据术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）（<30或≥30%）和二段楼梯试验结果（阳性/阴性）划分为四组来分析术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）和二段楼梯试验状态对OS的影响（图3）。
术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）小于30%且二段楼梯试验阳性的患者，在四组中显示出显著最低的5年OS（5年OS率：术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） ≥ 30%且二段楼梯试验阴性，54.2%；术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） < 30%且二段楼梯试验阴性，68.8%；术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） ≥ 30%且二段楼梯试验阳性，38.1%；术后预计弥散量百分比（ppo%DLco） < 30%且二段楼梯试验阳性，16.7%，P = .001）。Cox回归分析结果证实，与术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）小于30%的二段楼梯试验阳性患者相比，术后预计弥散量百分比（ppo%DLco）小于30%的二段楼梯试验阴性患者展示出显著更好的预后（HR 0.46, 95%CI 0.21-0.99, P = .04）（表5）。
总结：
这是第一项强调在肺癌合并间质性肺疾病患者中，结合术前运动耐受度状态的临床重要性的研究，该状态使用二段楼梯试验来评估。本研究发现，二段楼梯试验阳性独立预测术后肺部并发症和总生存率。此外，本研究还发现，将二段楼梯试验与预测术后肺泡弥散能力百分比结合起来，我们可以更准确地识别出预后不良的亚组。本研究有几个局限性：这项单中心的回溯性研究由于其回溯性和单中心设计，可能会限制其结果的概括性。此外该研究样本量很小，男女比例不平衡，肺切除手术未包括下叶，可能会研究的结果产生偏倚。尽管存在上述限制，但该研究提供了一个与现有研究不同的肺癌管理的新视角。为了更多肺癌患者受益，需要进一步研究来探索肺一氧化碳弥散量和二段楼梯试验之间的关系，不仅是在患有间质性肺疾病的患者中，也包括在没有间质性肺疾病的吸烟者中。
总之，二段楼梯试验阳性是术后并发症的重要危险因素，其与术后预计弥散量百分比的结合增强了其作为长期结果的精确预后标志物的作用。将低技术的运动试验纳入肺功能评估中，有潜力在肺癌合并间质性肺疾病患者中的手术适应条件和最佳手术选择的决策过程中发挥重要作用。
如有不足请指正
（翻译及审校：杨明辉 ）
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