肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法综述

作者：指南解读




肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是近年来肿瘤治疗领域的一大突破。作为一种新型的细胞免疫疗法，TIL疗法通过利用患者自身的免疫细胞来攻击肿瘤细胞，具有高度的特异性和安全性。随着研究的深入和技术的不断进步，TIL疗法在实体瘤治疗中的应用逐渐扩大，显示出良好的疗效和前景。本文就TIL疗法的基本原理、发展历程、应用现状、面临的挑战以及未来发展趋势进行综述。



TIL细胞疗法概述



TIL细胞疗法发展历程



TIL细胞疗法运用现状

目前，肿瘤TIL疗法已经在多种实体瘤的治疗中取得了显著成果。在黑色素瘤领域，TIL疗法已经成为一种有效的治疗手段，显著提高了患者的生存率和疾病控制率。

2024年2月16日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准了第一种TIL细胞疗法，名为Amtagvi（通用名为lifileucel），用于治疗无法切除或转移性的黑色素瘤。

Amtagvi的批准是基于一项二期临床试验的结果，该试验招募了106名无法切除或转移性的黑色素瘤患者，这些患者都曾经接受过PD-1抗体的治疗，如果携带BRAF V600突变，还接受过BRAF抑制剂或BRAF/MEK抑制剂的治疗，但都没有达到有效的反应。这些患者接受了Amtagvi的治疗，并进行了效果评估。
Amtagvi二期试验结果

1.在接受了推荐剂量的73名患者中，有31.5%的患者达到了客观缓解率，即肿瘤体积缩小了至少30%。其中，有4.1%的患者达到了完全缓解，即肿瘤完全消失；有27.4%的患者达到了部分缓解，即肿瘤体积缩小了30%以上，但仍有残留。

2.在达到缓解的患者中，有56.5%、47.8%和43.5%的患者在6个月、9个月和12个月后仍然没有肿瘤进展或死亡。缓解的持续时间中位数尚未达到，最短为4.1个月。

3.患者接受Amtagvi治疗后的中位反应时间为1.5个月，即从输注开始到达到缓解所需的时间。
此外，在肺癌、乳腺癌、头颈癌等实体瘤的治疗中，TIL疗法也展现出良好的疗效和潜力。这些成功的案例证明了TIL疗法在肿瘤治疗中的有效性和可行性。
国内方面，多家公司公布了TIL管线临床获批的好消息。

1.百吉生物：BST02

2023年10月26日，百吉生物在实体瘤领域又一重磅产品BST02的I/II期临床试验申请获得美国FDA批准，用于治疗所有类型的肝癌，是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品。

2.君赛生物：GC101



2022年4月24日，君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得NMPA的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。

GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，展现良好的安全性与有效性。2例受试者达到完全缓解（CR）疗效，3例受试者达到部分缓解（PR）疗效，CR持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。
3.沙砾生物：GT101

2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！
4.智瓴生物：ZLT-001

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。5.天科雅生物：HV-101

2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的"HV-101注射液"获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。
6.君赛生物：GC203

2024年2月6日，上海君赛生物自主研发的“GC203 TIL细胞注射液” 的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。
据无癌家园小编获悉，官方披露到，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种！第一款是之前无癌家园小编报道过的 GC101，同样也是用于治疗实体瘤的细胞新药。
与GC101一样，GC203无需清淋、无需IL-2注射联用，在普通病房便可完成整个治疗，预计单例患者便可节省15万+左右的配套临床费用，将大幅提升基因修饰TIL疗法的可及性。
据官方透露，在针对卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例接受该候选产品治疗并可评估的晚期肿瘤患者中，肿瘤明显缩小，且长期缓解，疾病控制率（DCR）达84.2%，客观缓解率（ORR）为42.1%。让我们共同期待日后GC203将会给大家带来更多的惊喜！7.沙砾生物：GT201

2023年7月11日，沙砾生物的第二款产品GT201，正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。

GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。
8.沙砾生物：GT316

TILs的适应性细胞治疗在多种类型的实体瘤中表现出良好的治疗效果，并显著延长了晚期患者的生存期。然而，在制造过程中快速扩增后的最终TIL产品的 "易衰竭 "表型，以及肿瘤微环境（TME）中各种免疫抑制机制的存在，损害了TIL输注后的持久性和抗肿瘤功效。
而沙砾生物在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，介绍了其下一代TIL疗法GT316，据报告称，该疗法能够解决TIL细胞在增殖过程中的衰竭，并保持疗效。9.西比曼生物：C-TIL051

2022年10月，西比曼生物宣布FDA批准了公司新型TIL疗法C-TIL051的IND申请，适应证为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。
C-TIL051使用了西比曼生物专有的工艺，比传统制造方法生产的TIL更快、更有效地在人体内达到临床剂量。
从适应症布局看，多条管线对应多种适应症，覆盖黑色素瘤、非小细胞癌、宫颈癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等广泛实体瘤癌种。10.华赛伯曼：HS-IT101

2023年11月29日，华赛伯曼宣布，公司自主研发的首款TIL细胞1类新药——HS-IT101注射液（受理编号：CXSL2300599）用于治疗晚期实体瘤的IND申请获得NMPA临床试验默示许可。
HS-IT101是华赛伯曼自主研发的自体天然加强TIL产品，该产品是华赛伯曼首款获批进入临床的产品，预计在今年1月启动Ⅰ期临床试验。11.蓝马医疗：LM103

2023年7月13日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，Medpark园内企业苏州蓝马医疗技术有限公司（以下简称：蓝马医疗）LM103注射液（TILs）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。据无癌家园悉，这是国内TIL领域首个使用滋养细胞（Feeder）工艺的临床许可。12.劲风生物：TILs疗法

2022年2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期。劲风生物成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。13.翊寿科技：自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液

根据CDE官网，武汉翊寿科技和海南翊寿科技联合申报的1类新药“自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液”已于2023年获批临床，拟开发用于肝癌等实体瘤的治疗。14.卡替医疗：超强型TIL

2023年5月29日，卡替医疗的广谱抗癌细胞药物ScTIL——外周血来源的超强型类TIL细胞技术亮相2023年中关村论坛。

ScTIL技术是针对实体瘤的免疫细胞疗法，在外周血循环类TIL（cTIL）细胞的基础上负载靶向PD-L1的增强受体及CD19 CAR扩增因子，具有不限癌种、不限分期、不限肿瘤突变负荷的潜力和绝大多数肿瘤患者都适用的优势，且安全性和疗效较好。
15.毕诺济：BEN101

BEN101 注射液是专注于实体瘤领域的毕诺济（上海）生物技术有限公司自主研发的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）注射液，属于过继细胞疗法 (ACT)，主要研究人群为晚期复发或转移性实体瘤（卵巢癌、宫颈癌、肾细胞癌和尿路上皮癌）。
值得注意的是，TIL疗法在处理肿瘤异质性方面可能更具优势。由于实体瘤具有高度异质性，传统的治疗方法往往难以针对所有肿瘤细胞进行有效治疗。而TILs由具有多个TCR克隆的T细胞组成，能够识别一系列肿瘤抗原，因此能够更有效地应对肿瘤细胞的多样性。这使得TIL疗法在处理高度异质性的实体瘤时具有独特的优势。

TIL细胞疗法面临的挑战
尽管肿瘤TIL疗法在实体瘤治疗中取得了显著成果，但仍面临一些挑战。首先，TIL疗法的制备过程复杂且耗时，需要从患者体内提取肿瘤组织，并进行细胞分离、筛选、培养和扩增等多个步骤。这一过程需要高度专业的技术和设备支持，且成本较高。其次，TIL疗法的疗效受到多种因素的影响，如肿瘤类型、分期、患者免疫状态等。因此，在实际应用中需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。此外，TIL疗法可能引发一些免疫反应和副作用，如细胞因子释放综合征等，需要密切监测和及时处理。

TIL疗法改进策略与发展趋势
为了克服上述挑战并进一步提高治疗效果，研究者们正在积极探索改进策略。一方面，通过优化TIL的制备过程，提高细胞的活性和纯度，降低制备成本；另一方面，结合其他免疫疗法或传统治疗方法，形成多模式联合治疗方案，以提高整体治疗效果。
此外，随着基因编辑技术、纳米技术等前沿科技的不断发展，肿瘤TIL疗法有望实现更加精准和个性化的治疗。例如，利用基因编辑技术修饰TILs，增强其抗肿瘤活性或降低其免疫原性；利用纳米技术制备新型药物载体，实现药物的精准递送和控释等。这些新技术的引入将为肿瘤TIL疗法的发展带来新的突破和机遇。

TIL疗法展望
肿瘤TIL疗法作为一种创新的细胞免疫疗法，在实体瘤治疗中显示出巨大的潜力和优势。尽管目前仍面临一些挑战和限制，但随着技术的不断进步和创新，相信未来肿瘤TIL疗法将在肿瘤治疗领域发挥更加重要的作用。我们期待更多的研究者加入到这一领域中来，共同推动肿瘤TIL疗法的发展和应用，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。
未来，肿瘤TIL疗法有望在多个方面实现突破。首先，在技术应用方面，随着基因编辑、纳米技术等前沿科技的不断发展，肿瘤TIL疗法的精准性和有效性将得到进一步提升。其次，在适应症拓展方面，肿瘤TIL疗法有望应用于更多类型的实体瘤治疗，为更多患者带来希望。最后，在联合治疗方案方面，肿瘤TIL疗法有望与其他免疫疗法或传统治疗方法形成有效的联合，进一步提高整体治疗效果。

总之，肿瘤TIL疗法作为一种具有广阔应用前景的细胞免疫疗法，将在未来肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用。我们期待这一领域的持续发展和创新，为肿瘤患者带来更好的治疗选择和生存机会。

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