揭示非小细胞肺癌中罕见EGFR突变的情况 ——一项系统综述

作者：CardiothoracicSurgery
*仅供医学专业人士参考



发表杂志：

Journal of Thoracic Oncology

影响因子：

IF=12.460     

发表时间：

2024年3月13日

创新点：

罕见的EGFR突变代表了非小细胞肺癌的一个罕见亚组。针对这些罕见突变，有关不同代的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的疗效的数据零散且有限。在这项系统回顾中，共有1,838名接受EGFR TKI治疗的罕见EGFR突变的肺癌患者被确定，根据罕见突变的类型和EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的代数分析了应答率，从而衡量了不同代酪氨酸激酶抑制剂药物的疗效。

引言

肺癌仍然是全球最常见的癌症死亡原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占80-85%的病例。表皮生长因子受体(EGFR)激活域的突变是NSCLC中最常见的靶向改变，占亚洲患者新诊断肺腺癌的45-50%，在西方国家占15-20%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在具有敏感性表皮生长因子受体突变的晚期或转移性非小细胞肺癌中一直显示出比化疗更高的疗效。尽管二代和三代酪氨酸激酶抑制剂都被证明优于一代，但三代TKI奥希替尼表现出更好的安全性和中枢神经系统活性，并成为一线治疗的标准。

EGFR的驱动突变主要位于激酶区域的18至21外显子中，导致下游EGFR信号的持续激活，从而导致细胞增殖和肿瘤发生。已经证明不同的突变在结构上具有不同的影响，并因此在激酶区的激活和药物结合方面具有不同的功能后果。EGFR外显子19缺失突变（ex19del）位于氨基酸残基747至750（Leu Arg Glu Ala（LREA）残基），外显子21中的L858R点突变是最常见的EGFR活化突变，占新诊断的EGFR阳性NSCLC的70-85%。这些统称为“常见”或“经典”EGFR突变。在其他EGFR突变中，外显子20的T790M点突变通常作为对一代或二代酪氨酸激酶抑制剂产生的获得性耐药突变，并对三代酪氨酸激酶抑制剂保持敏感。虽然很少见，但也有报道T790M突变的新发现。外显子20插入突变（ex20ins）是另一类常见的EGFR突变，约占肺腺癌的10%，对经典EGFR 酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性。激酶区的其他突变（外显子18-21）也被证明能激活EGFR并具有致癌性。这些所谓的“罕见突变”占所有EGFR突变的10-15%。此外，一些患者在EGFR基因上出现多个突变，这种情况被称为“复合突变”。这种复合突变可以包括两个罕见突变或一个常见突变和一个罕见突变。

最近，建立了一种不同的EGFR分类系统，也被称为MD Anderson癌症中心（MDACC）系统，该系统使用结构分析进行分类。该系统并不是以发生频率作为主要分类标准，而是使用结构相似性将EGFR激酶区突变分为四个亚类：经典样式类、T790M样式类、P-loop和α螺旋压缩突变（PACC）类以及外显子20。许多罕见突变属于PACC突变亚类。关于EGFR罕见突变，目前关于酪氨酸激酶抑制剂疗效的信息有限，因为这些患者通常被排除在临床试验之外。MDACC系统等分类方法可以帮助指导罕见EGFR突变的治疗选择。需要进一步的临床前瞻性数据来验证不同罕见EGFR突变对酪氨酸激酶抑制剂的临床活性。

本综述的目标是系统收集有关不同代的酪氨酸激酶抑制剂对不同罕见EGFR突变的反应率的当前可用证据。

方法

系统的文献综述:2023年3月，本研究在Ovid MEDLINE数据库中进行了一次系统搜索，时间范围从2001年到2023年3月。该研究按照2020年《系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）指南》的要求进行设计和执行。搜索仅限于英文语言的研究。本研究搜索了除了T790M和外显子20插入突变之外的罕见EGFR突变对EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的反应信息。研究使用以下术语及其同义词进行搜索：肺癌、非小细胞肺癌、EGFR、罕见或稀有突变、酪氨酸激酶抑制剂、反应率（RRs）和/或无进展生存期（PFS）。此外，本研究还在相关综述的引用文献中搜索了进一步的相关研究。本研究阅读了标题、摘要和全文，并由两位作者（MB和FK）进行筛选。所包含研究的偏倚风险使用JBI（Joanna Briggs Institute）对病例系列解释的关键评价检查表进行评估。

排除标准：为了排除同一病例的潜在多重纳入，本研究排除了重复出版物和病例报告。本研究排除了病例报告和病例系列中少于五例的研究，因为它们被认为存在正向出版偏倚的风险，并且有可能在系统综述中被多次纳入（例如，病例报告也被纳入到病例系列中）。通过仔细审查排除了在不同病例系列中可能的重复报告。本研究还排除了那些没有单独报告每种罕见突变的结果的研究（例如，将所有罕见突变的结果作为整体报告的研究）。同时还排除了那些在多种TKI之间没有区分不同代的情况下报告特定突变结果的研究。本研究的目标是收集关于个体罕见EGFR突变不同代TKI的临床信息。

常见、罕见和非常罕见突变的定义：罕见EGFR突变被定义为非同义突变，不属于常见突变（例如L858R突变和涉及746至755氨基酸残基的ex19del突变），也不包括ex20ins和T790M。常见的罕见突变点被定义为之前报道频率大于1%的罕见EGFR突变中的点突变。非常罕见突变被定义为其他罕见点突变。复合突变被定义为EGFR基因中的两个突变出现在同一患者身上，涉及两个罕见突变或罕见突变与常见突变的组合。罕见的ex19del或ex19delins突变指的是发生在746至755氨基酸残基之外的外显子19的缺失，或者包括插入的外显子19的缺失。

研究终点和统计学：主要终点是反应率（RRs），两位作者（MB和FK）提取了特定酪氨酸激酶抑制剂对特定罕见突变的反应率的所有数据。反应率是接受特定治疗的患者中出现反应的百分比（即肿瘤收缩的测量，参考RECIST标准）。酪氨酸激酶抑制剂按照一代、二代或三代进行分组，并以描述性的方式报告了不同代酪氨酸激酶抑制剂对不同罕见突变的反应率。对于进一步的分析，根据Robichaux等人（MDACC系统）的基于结构的分类，将EGFR突变分为经典样突变或P-loop α螺旋压缩（PACC）突变，并报告了不同代酪氨酸激酶抑制剂对这些类群的反应率。未经MDACC系统正式分类/归属于类群的突变在此特定分析中被排除。当可用案例数超过五个时，报告反应率的95％置信区间（95％ CI）。统计分析使用R统计版本4.2.2进行。图表使用R统计中的ggplot包生成。有关系统综述的详细信息可以在补充表1中获取。

结果

患者

系统检索188篇文献，通过参考文献审查又检索到5篇文章。在这193篇文章中，有157篇被排除，最终有38篇被纳入最终分析。还有一项前瞻性研究在系统评价的时间范围之后发表，但由于其相关性也被加入。图1显示了系统性研究的流程图，包括研究排除的原因。



研究特征在补充表-2中描述。共计有1,838名携带罕见突变并接受TKI治疗的患者被纳入分析。大多数纳入的研究是回顾性的，只有4项报告了前瞻性数据（一项是三个前瞻性试验的事后分析，另一项是两个第二阶段试验的事后分析）。G719X、L861Q、S768I、E709X、E709-T710delinsD和L747X是最常见的罕见突变，共计包括了1,095名患者。所有纳入这篇文献综述的突变都显示在表-1中，并被分类为常见罕见突变点、罕见的罕见突变点、复合突变：罕见-罕见与罕见-常见，以及不常见的19号外显子缺失或插入。



对常见罕见EGFR突变点的反应：

共有1,024例常见罕见EGFR突变病例，这些病例有可供分析的反应率数据（图-2），包括G719X（n=594）、L861Q（n=298）、S768I（n=84）、L747X（n=33）和E709X（n=15）。对第一、第二和第三代酪氨酸激酶抑制剂的反应率分别为：G719X：38.7%（95% CI：33.2-44.4%）、56.4%（95% CI：50.0-62.7%）和33.3%（95% CI：18.6-50.9%）；L861Q：31.0%（95% CI：22.8-40.3%）、52.0%（95% CI：43.7-60.2%）和75.0%（95% CI：56.6-88.5%）；S768I：31.0%（95% CI：15.3-50.8%）、47.8%（95% CI：32.9-63.1%）和33.3%（95% CI：7.5-70.1%）；L747X：0%（95% CI：0.0-30.8%）、72.3%（95% CI：49.7-89.3%）和100%（95% CI：NA，n=1）；E709X：0%（95% CI：0.0-52.1%）、50%（95% CI：11.8-88.2%）和50%（95% CI：NA，n=4）。



在复合突变中的反应：

本研究评估了复合突变中的反应率。为G719X与另一罕见突变（n=156）、G719X与常见突变（n=3）、S768I与罕见突变（n=79）、S768I与常见突变（n=17）、E709X与另一罕见突变（n=25）、E709X与常见突变（n=22）以及L861Q与另一罕见突变（n=15）和L861Q与常见突变（n=10）获取了反应率信息（图-3）。对G719X与常见和L861Q与常见的复合突变，只找到了对第二代酪氨酸激酶抑制剂的反应率数据。还检索了表1中列出的其他较罕见的复合突变的数据，但患者数量有限（n=18）。



对第一、第二和第三代酪氨酸激酶抑制剂最常见的复合突变的反应率分别为：G719X与罕见：42.3%（95% CI：28.7-56.7%）、76.6%（95% CI：65.6-85.5%）、59.3%（95% CI：38.8-77.6%）；S768I与罕见：54.5%（95% CI：23.4-83.2%）、63.5%（95% CI：48.9-76.3%）和56.2%（95% CI：29.9-80.2%）；S768I与常见：14.2%（95% CI：0.4-57.0%）、77.8%（95% CI：40.0-97.2%）和100%（95% CI：NA，n=1）；E709X与常见：75%（95% CI：42.8-94.5%）、50%（95% CI：11.8-88.2%）和75%（95% CI：NA，n=4）；E709X与罕见：42.8%（95% CI：9.8-81.5%）、62.5%（95% CI：35.4-84.8%）和100%（95% CI：NA，n=2）；L861Q与罕见：0%（95% CI：NA，n=1）、87.5%（95% CI：47.3-99.7%）和83.3%（95% CI：35.9-99.6%）。

对罕见的19号外显子缺失/插入、18号外显子缺失插入以及罕见的EGFR点突变的反应：

接着评估了较为罕见的不常见EGFR突变的反应率，包括18号外显子的E709-T710delinsD（n=38）、不常见的19号外显子缺失（n=18）、19号外显子缺失插入（n=51）、19号外显子插入（n=5）（图-4）及其他罕见的不常见单点突变（n=21）（补充图-1）。值得注意的是，大多数带有19号外显子缺失插入的患者要么是L747_P753delinsS（n=25），要么是L747_A750delinsS（n=23），而大多数带有非典型19号外显子缺失的患者是S752_I759del突变（n=17）。对于E709-T710delinsD，第一、第二和第三代酪氨酸激酶抑制剂的反应率分别为0%（95% CI：0.0-45.9%）、65.5%（95% CI：45.6-82.1%）和0%（95% CI：不适用，n=3）。对于不常见的19号外显子缺失和19号外显子缺失插入，大部分数据都是针对第一代酪氨酸激酶抑制剂，反应率分别为61.1%（95% CI：35.7-82.7%）和66.2%（95% CI：53.0-77.7%）。两名患有19号外显子缺失插入（L747_P753delinsS）的患者接受了第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗，另外两名患者接受了第三代酪氨酸激酶抑制剂治疗。这四名患者都对酪氨酸激酶抑制剂有反应。关于没有缺失的19号外显子插入，三名患者接受了第二代酪氨酸激酶抑制剂治疗，全部有反应。两名患者接受了第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗，其中一名有反应。在接受各种酪氨酸激酶抑制剂治疗的21名带有罕见不常见点突变的患者中（12名接受第一代酪氨酸激酶抑制剂治疗，3名接受第二代，6名接受第三代），有6名患者对治疗有反应。



MDACC系统的反应：

MDACC系统被开发用于通过其结构功能对激酶域EGFR突变进行分类。本研究根据MDACC系统对不常见的EGFR突变（表-1）进行了分类，并评估了不同代酪氨酸激酶抑制剂的临床反应。如预期的那样，本研究分析中包括的大多数不常见突变对应于PACC突变或经典型突变，根据分类。对于相当数量的患者，其突变无法根据MDACC系统进行分类（n=621）。对于经典型突变，第一、第二和第三代酪氨酸激酶抑制剂的反应率（RRs）分别为35.4%（95% CI：27.2-44.2%）、51.9%（95% CI：44.4-59.3%）和67.9%（95% CI：47.6-84.1%）（表-2）。对于PACC突变，第一、第二和第三代酪氨酸激酶抑制剂的反应率分别为37.2%（95% CI：32.4- 42.1%）、59.6%（95% CI：54.8-64.3%）和46.3%（95% CI：32.6-60.4%）。



总结

这篇系统性综述对携带罕见EGFR突变的非小细胞肺癌患者不同药物的活性进行了全面的分析。研究结果突出显示，指导罕见EGFR突变治疗选择的临床证据仍在不断发展，特别是关于第三代酪氨酸激酶抑制剂在该领域的疗效数据。该综述支持在G719X、S768I、E709X和L747X突变以及复合罕见突变的情况下使用阿法替尼，而对于其他罕见突变（如L861Q），根据其活性、高中枢神经系统穿透力和良好的毒性分布，也可以考虑使用第三代TKI（如奥西替尼），同时与阿法替尼并用。本研究的数据也倾向于证实，与二代酪氨酸激酶抑制剂相比，PACC突变通常显示出更高的反应率。随着新型测序技术的灵敏度提高和全球范围内下一代测序的普及，罕见EGFR突变的检测也相应增加，进一步强调了对这一人群进行更多前瞻性试验的必要性。

翻译及审校：杨明辉

END



长按二维码添加

关注我们 获取更多文献

点赞或分享   让我们共同成长



点击“阅读原文”看摘要原文