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作者：奇点肿瘤探秘
*仅供医学专业人士阅读参考
肝细胞癌（以下简称肝癌）是临床常见的恶性肿瘤之一。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肝癌治疗中取得了重大进展，不过遗憾的是，目前，仅有20%-30%的患者对免疫治疗有效。
既往有研究显示，肿瘤微环境内错综复杂的机制是导致肝癌患者ICI耐药的关键。比如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肝癌肿瘤微环境中普遍存在，可使肿瘤微环境呈现免疫抑制状态，最终影响免疫治疗的疗效。因此，探索肝癌ICI相关耐药机制对重塑肿瘤微环境以及提高治疗疗效具有重要意义。
近期，天津医科大学肿瘤医院于津浦/李祥春团队在Cell Reports Medicine上发表了一项重要研究成果[1]。他们在肝癌的肿瘤微环境中发现了TAMs的一种独特空间结构，即巨噬细胞包被肿瘤簇（macrophage-coated tumor cluster，MCTC），MCTC的出现与肝癌患者预后更差有关。
机制上，研究团队发现，TAMs相关凝集素Mac-2结合蛋白（M2BP）会诱导MCTC形成，MCTC通过将T细胞困在自身周围，实现局部免疫剥夺，利用Mac-2拮抗剂可阻止MCTC形成，恢复肿瘤微环境中T细胞的浸润，提高ICI的治疗效果。
这么说吧，MCTC就相当于肿瘤给自己编织的一个巨大的“结界网”，把T细胞困在了网外。有了这个网，T细胞整个处于看得见，但却够不着肿瘤细胞的状态。T细胞的心有余力不足，加速了肿瘤细胞的生长和转移，以及对ICI治疗的耐药。
为了深入探讨肿瘤组织中TAMs对肝癌患者的影响，研究团队利用天津医科大学肿瘤医院癌症研究所（TJMUCH）队列I的133个肝癌组织样本，开发了一个可以定位TAMs空间结构的系统。
最终，研究团队分辨出了4种不同空间定位模式的TAMs，其中有一种大量萦绕在肿瘤细胞周围的TAMs（TAMs-HS），与患者无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）最差显著相关（p<0.05）。根据全玻片成像，研究团队将TAMs-HS命名为巨噬细胞包被肿瘤簇（MTCT）。
4号就是MCTC
随后，研究团队在3个内部队列（TJMUCH队列I/II/III）和两个外部队列（Xinchao and Yaxiang）的572个肝癌组织样本中发现，约有三分之一的样本中都存在MCTC。
多变量分析显示，MCTC阳性与患者预后更差显著相关，MCTC阳性是肝癌患者预后不良的独立危险因素。临床上，MCTC阳性与更大的肿瘤，增加的微血管浸润以及更差的BCLC分期有关。此外，MCTC阳性患者的远处转移率也要显著高于MCTC阴性的患者。以上研究说明，MCTC的存在会促进肿瘤的生长和转移。
接下来，研究团队还评估了MCTC阳性对ICI治疗的影响。28例接受ICI治疗的肝癌患者的临床数据显示（TJMUCH队列IV），MCTC阴性和MCTC阳性患者之间的客观缓解率存在显著差异（分别为 28.57% vs. 76.19%），提示MCTC阳性患者对ICI治疗耐药。
通过利用NanoString的GeoMx数字空间分析仪等多种方法观察MCTC阳性与MCTC阴性样本中免疫细胞表达的差异，研究团队发现了一个有意思的现象。
他们发现，与MCTC阴性样本不同，MCTC阳性样本中免疫活性细胞（如CD8阳性T细胞、树突状细胞）数量显著增加，但奇怪的是，这些T细胞都聚集在MCTC周围，像是被无形的网隔离了一样，无法到达肿瘤周围。
也就是说，尽管免疫学上，MCTC阳性肿瘤样本特征属于热肿瘤，但是这些厉害的免疫细胞就是无法穿透MCTC网，数量再多也是无济于事。
接下来，利用单细胞RNA测序，研究团队发现，MCTC中的巨噬细胞主要表现出明显的与脂质代谢、免疫调节和促血管生成相关的表型和特征。这些表型和特征不仅为肿瘤的生长和转移提供了物质基础，还促进了肿瘤的免疫逃逸，整体上使肿瘤微环境呈现一个免疫抑制的状态。
机制上，研究团队发现，TAMs相关凝集素Mac-2结合蛋白（M2BP）会诱导MCTC形成，进一步MCTC通过将T细胞困在自身周围，实现局部免疫剥夺，而Mac-2拮抗剂GB1107可有效抑制这一过程。
此外，研究团队还发现，GB1107联合抗PD-1抗体治疗，可显著提高抗PD-1抗体的疗效，不仅阻止了MCTC的形成，还恢复了T细胞瘤内浸润，抑制了小鼠肝癌的生长和转移。
研究机制图
总之，该研究发现了TAMs的一种空间结构—MCTC，MCTC的出现与患者预后和ICI治疗效果更差有关，进一步研究团队确定了其驱动肝癌进展和免疫耐受的机制，为提高肝癌ICI的疗效提供了新的见解。
看完了不知怎地，脑海里总是浮现化身“雪姨”的T细胞，边敲打着MCTC的门边说，肿瘤细胞开门啊，别躲在里面不出声，我知道你在家。
参考文献：
[1]Ning J, Ye Y, Shen H, Zhang R, Li H, Song T, Zhang R, Liu P, Chen G, Wang H, Zang F, Li X, Yu J. Macrophage-coated tumor cluster aggravates hepatoma invasion and immunotherapy resistance via generating local immune deprivation. Cell Rep Med. 2024 Apr 9:101505.
本文作者丨张金旭 |
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