器官 | | |
心血管毒性 | 心肌炎、心包炎、心律失常、心力衰竭、大动脉炎、免疫相关性急性冠脉综合征或免疫相关性心肌梗死等 | • 完善心电图、心肌标志物、炎性标志物、心脏彩超和/ 或心肌增强MRI 检查，心电监护 • 大剂量甲泼尼龙，之后逐步减量；24小时无改善时可加用ATG、英夫利西单抗（但中~重度心衰者禁用）、麦考酚酯或他克莫司等 • 加用丙球或血浆置换 • 尝试使用IL-1 受体抑制剂、托珠单抗、CD52单抗 （阿仑单抗） 或 CTLA-4激动剂（阿巴西普） 等 • 必要时行心脏起搏器植入 • 心包炎可考虑使用秋水仙碱 • 请心内科会诊，转ICU 或 CCU |
心肌炎 b，c
分级 | | | | |
G1 （亚临床心肌损伤） | 仅有心脏损伤生物标志物d升高，无心血管症状、心电图（ECG）、超 声心动图（UCG） 改变 | • 主动监测策略e • 心血管专科/ 肿瘤心脏病团队会诊 • 完善心脏损伤生物标志物、脑钠肽（BNP或 NT-proBNP）、D- 二聚体、炎性标志物（红细胞沉降率、 C反应蛋白、白细胞计数）、 病毒效价、ECGf、UCG g 等检查，有条件行心脏磁共振（CMR） 检查 h • 如果心脏损伤生物标志物轻度异常且保持稳定，可以继续ICIs 治疗；如果心脏损伤生物标志物进行性 升高，应暂缓ICIs 治疗 | • 若无症状性心肌炎i 诊断 成立，立即给予甲泼尼龙治疗［ 初始剂量1~4mg/ （kg·d）］，持 续 3~5d，后逐渐减量，心脏损伤生物标志物恢复基线水平后继续激素治疗2~4周 • 如果心脏损伤生物标志物恢复至基线水平，全面评估收益/风险比后，可以继续ICIs治疗，但是需要加强监测 | - |
G2 | 轻微心血管症状，伴心脏损伤生物标志物和/或 ECG 异常 | • 立即停用ICIs • 卧床休息 • 心血管专科/ 肿瘤心脏病团队会诊 • 心电监护 • 完善心脏损伤生物标志物、脑钠肽、ECG、UCG 检查，有条件行 CMR 检查，必要 时进行心内膜心肌活检j • 立即给予甲泼尼龙［初始剂量1~4mg/（kg·d）］，连续 3~5 天，后逐渐减量，恢复基线水平后继续激素治疗2~4 周 | • 如果对糖皮质激素治疗不敏感，酌情加予其他免疫抑制剂 • 恢复基线水平后，酌情慎重再次使用ICIs | - |
G3 | 休息或轻微活动后症状明显，心脏生物标志物明显异常，ECG和 / 或UCG明显异常 | • 永久停用ICIs • 卧床休息 • 多学科团队（心血管科、危重症医学科等） 会诊 • ICU 级别监护 • 完善心脏损伤生物标志物、脑钠肽、ECG、UCG、CMR检查，必要时行心内膜心肌活检 • 立即给予甲泼尼龙冲击治疗k，500~1000mg/d， 持续 3~5 天，后逐渐减量， 待心功能恢复基线水平后，继续激素治疗4 周左右 • 心律失常患者，应给予抗心律失常治疗，必要时安装心脏起搏器 • 对于危重症患者，应及时给予循环、呼吸功能支持 | 糖皮质激素治疗24 小时无改善，应该加予其他免疫抑制剂± 血浆置换等措 施 ± 生命支持 | - |
G4 | |
需警惕的病症 | | |
心肌炎 | 心悸、胸痛、慢性或急性心力衰竭［3］；肌肉疼痛、无力［4］ | 出现肌肉酸痛等肌炎症状时应尽快筛查心肌炎［4-5］。大多数的心肌炎病例有肌钙蛋白、NT-proBNP 的升高、心电图的改变。有时 ICIs 相关心肌炎的早期症状不典型，一例经病理确诊的心肌炎早期临床表现仅为无明确病因的顽固恶心［6］ |
静脉血栓栓塞症（VTE）l-o
分级 | | | | |
G1 | | | - | - |
G2 | 静脉血栓形成（如无并发症的深静脉血栓形成），需要医疗干预 | • 继续ICIs 治疗 • 参考静脉血栓管理相关临床指南进行管理，并且请心血管专科或其他相关专科医师会诊或者咨询 • 初始抗凝治疗药 物：低分子肝素 （LMWH）、维生素 K 拮抗剂（VKA）、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依多沙班。长期抗凝治疗药物：LMWH、依多沙班、利伐沙班或阿哌沙班，使用至少 6 个月，其疗效优于 VKA • 静脉注射肝素是初始使用的，可接受替代 品，也可以长期口服抗凝剂 | - | - |
G3 | 静脉血栓形成（例如无并发症的PTE），需要紧急医疗干预 | • 暂停ICIs 治疗，在评估风险/ 收益后可重新使用ICIs • 参照G2 使用抗凝药物 | - | - |
G4 | 危及生命的后果；血流动力学或神经功能不稳定性；器官损伤；肢端坏死 | • 暂停ICIs 治疗，在评估风险/ 收益后可重新使用 • 参考静脉血栓管理相关临床指南并在心脏病学专家指导下收治和管理患者 • 呼吸和血流动力学支持 • 参照G2 使用抗凝药物，根据症状采取进一步治疗措施 | - | - |
VTE. venous thromboembolism，静脉血栓栓塞症。
注：上述证据类别全部为2A类。
【注释】
a ICIs 相关心血管毒性可以具有多种临床表现，如心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能下降、血管炎、静脉血栓栓塞、心脏瓣膜炎和肺动脉高压等，临床上容易漏诊或误诊，其发生率和危害往往被低估。在一项队列研究中，672例接受 ICIs 治疗的肿瘤患者，经过13 个月的中位随访，主要心血管事件（急性冠脉综合征、心力衰竭、脑卒中和短暂性脑缺血发作）的发生率高达10.3%［1］。另一项研究显示，ICIs治疗可能会加速动脉粥样硬化，导致癌症幸存者心血管事件（心肌梗死、冠状动脉血运重建和缺血性卒中）风险增加3倍［2］。在一项真实世界研究中，2647例患者接受ICIs治疗，共 89 例患者（3.4%）发生心血管事件，心肌炎最常见，约占37.1%（33/89），其次为快速性心律失常、非炎症性左心室功能障碍和心包炎［3］。
a ICIs 相关心肌炎是一种少见的irAEs，但是病死率高达39.7%~50%［4-6］，位居所有irAEs的第一位。美国 8家中心的调查研究显示心肌炎的发生率为 1.14%［7］，国内 12家三甲医院的调查研究显示心肌炎的发生率为1.05%［8］，但其真实发生率可能被低估。PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂的心肌炎发生率分别为 0.5%、2.4% 和 3.3%［7］，与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂与新发心脏并发症风险和全因死亡率的降低［8］，PD-1或 PD-L1 抑制剂联合CTLA-4 抑制剂联合治疗时发生率增加，症状出现更早、更严重和病死率更高［6］。国外报道心肌炎中位发生时间为ICIs 用药后27 天，中位发生年龄65（±15） 岁，81% 的心肌炎发生在用药后 3 个月内［7］。国人心肌炎的中位发生时间为ICIs 用药后38 天（2~420 天），中位发生年龄 65 岁（36~80岁），81.2% 发生在 ICIs 用药的第 1~2次［9］。
b 心肌炎在临床上可表现为无症状、轻微症状、明显症状或暴发性心肌炎［10］。初始症状多为非特异性，如乏力、心悸和气短等。重症心肌炎往往伴发其他irAEs如肌炎（乏力、眼睑下垂等）、呼吸功能障碍、肝功能异常、甲状腺功能异常等。典型心肌炎临床综合征包括心悸、胸痛、急性或慢性心力衰竭及心包炎、心包积液等一系列表现。需要与急性冠状动脉综合征、肺栓塞、原发心血管疾病加重、肿瘤进展及其并发症、其他抗肿瘤治疗相关心血管并发症、其他原因所致的心肌炎等相鉴别。
c 心脏损伤相关生物标志物的升高，往往早于临床症状的发生，与病情的严重程度呈正相关，主要包括肌钙蛋白（cTnI或 cTn T）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（Mb） 和肌酸肌酶
（CK），其中 cTn 的特异性最高，阳性率约 90%，常合并Mb、CK-MB、CK、AST和脑钠肽［11］等升高，cTn、NT-proBNP越高，病死风险越大［12］。
d Mahmood 等［7］提出的传统诊断路径即观察到新发心血管症状，通过进一步检查、会诊，进而诊断为心肌炎。主动监测策略包括用药前基线评估和用药后监测［13］。基线评估包括收集基础病史、临床表现、体格检查，完善心脏损伤生物标志物、脑钠肽、D-二聚体、ECG 和 UCG 等检查。用药 3 个月内密切随访患者症状体征变化，首剂治疗后 7 天内复查心脏损伤生物标志物，若与基线相似，随后ICIs 每次用药前查心脏损伤生物标志物、ECG 等。3 个月后每次用药前监测症状体征、ECG，有可疑指征时查心脏损伤生物标志物、UCG 等。在一项前瞻性的单中心研究［14］中，共933 例患者接受PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗，按传统路径心肌炎的诊断率仅为0.17%
（1/580），而采取主动监测策略心肌炎的诊断率达到2.83%（10/353）。
e 约90% 有症状性心肌炎出现ECG 异常，可以表现为各种类型的心律失常（窦性心动过速、心房颤动、房性或室性期前收缩、室上性心动过速、窦性停搏、房室传导阻滞、室内传导延迟或束支传导阻滞、室性心动过速或心室颤动、心脏停搏等），可以出现QT间期延长、ST 段抬高或 T波倒置、R 波幅度减低、异常 Q 波、低电压，但相对特异性表现为房室传导阻滞［7］。
f 不到50% 的心肌炎患者出现左室射血分数（LVEF） 下降，可能出现节段室壁运动异常、弥漫性左室收缩功能减退、心腔扩大或室壁增厚等改变［7］。无论 LVEF 是否正常，心肌炎患者整体纵向应变明显下降［15］。
g CMR敏感性欠佳，心肌炎患者出现心肌晚期钆增强的比例不足50%，低于其他原因所致的心肌炎［16］。如果CMR 不可用，建议使用68Ga-DOTATOCPET/CT或18F-FDGPET/CT协助评估心肌炎症［17］。
h 与暴发性心肌炎或有明显症状的心肌炎相比，无症状性心肌炎的死亡率明显下降［18］，因此，早期诊断无症状性心肌炎至关重要，目前无症状性心肌炎的定义：ICIs用药后 Mb、CK-MB、CK超过正常值上限 2.5 倍，同时肌钙蛋白明显高于基线水平，但无任何心血管症状、ECG或 UCG改变，并且排除了其他原因导致的酶谱升高［19］。
i心内膜心肌活检是确诊心肌炎的金标准，镜下可见有大量T 淋巴细胞浸润，存在一定程度的纤维化，心脏传导系统也可受累［20-21］，炎症浸润程度可用于心肌炎区分危险度［22］，但由于受累心肌多为斑片状散在分布，故敏感性较低，且为侵入性损伤，一般不推荐作为一线检查。
j确诊为重症心肌炎的患者，应该尽早接受冲击剂量甲泼尼龙500~1000mg/d，连续 3~5天，24 小时无效需联合使用其他免疫抑制药物包括IVIG、ATG、英夫利西单抗和吗替麦考酚酯等［23］；应该注意的是，对中 ~重度心力衰竭患者禁用大剂量（>5mg/kg） 英夫利西单抗。冲击剂量激素应用过程中，要注意防治药物本身的不良反应如消化道溃疡、高血糖、高血压以及低钙血症等，并警惕继发感染。
k 静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE） 是由多因素导致的静脉系统血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成（deepvenousthromboembolism，DVT） 和肺血栓栓塞症（pulmonarythromboembolism，PTE）。回顾性研究［24-28］显示，ICIs 治疗后肿瘤患者的静脉血栓栓塞症（VTE）发病率升高（8.2%~24%），VTE 发生可能与死亡率增加有关，但ICIs 引起VTE 的具体机制仍有待进一步研究［29］。ICIs引起的血管炎为大血管的血管炎和外周、中枢神经系统的血管炎，在暂停ICIs治疗和 /或皮质类固醇治疗后得以缓解［30］。
lDVT 或PTE 的症状和体征评估：①根据风险预测模型对疑似 VTE 患者进行分层；②对疑似 DVT 患者进行静脉超声检查；③对可疑PTE 患者行 CT 肺动脉造影检查；④当 CT 或多普勒超声不可用或不适用时，可以根据DVT/PTE临床预测模型评估为低风险患者进行D-二聚体检测；
⑤当CT 肺动脉造影检查不适用时，可以选择 V/Q 扫描（通气 /血流比）；⑥其他检查包括心电图、胸部 X线片、脑钠肽、肌钙蛋白以及血气分析。
m对于门诊患者经过khorana评估为中、高危风险（评分≥2 分）的肿瘤患者，可以考虑使用利伐沙班或低分子肝素预防血栓形成［31］。
o 尽管可能无法确定晚期癌症患者血栓栓塞性疾病的病因以及ICI治疗所起的作用，但考虑到4 级并发症的严重性和潜在的生命威胁，停止ICI治疗是合理的。临床医师应根据临床判断、评估风险和获益，决定是否停止ICI 治疗。在免疫治疗期间，抗凝治疗的持续时间可在免疫治疗完成后再持续6 个月［32］。
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023
参考文献
［1］ LAENENSD, YU Y, SANTENS B, etal.Incidence of cardiovascular events in patientstreated with immunecheck-pointinhibitors. J Clin Oncol, 2022, 40 (29): 3430-3438.
［2］ DROBNI ZD, ALVIRM, TARON J, etal.Association between immune checkpoint inhibitors withcardiovasculareventsandatherosclerotic plaque. Circulation, 2020, 142 (24): 2299-2311.
［3］ ANDRES MS, RAMALINGAM S, ROSEN SD,etal. Thespectrum of cardiovascular complications related toimmune-checkpointinhibitor treatment: Including myocarditis andthe new entityof non inflammatoryleft ventricular dysfunction. Cardiooncology, 2022, 8 (1): 21.
［4］ SALEM JE, MANOUCHEHRI A, MOEY M,etal. Cardiovascular toxicitiesassociated with immune checkpoint inhibitors:Anobservational, retrospective,pharmacovigilance study. Lancet Oncol, 2018,19(12): 1579-1589.
［5］ WANG DY, SALEM JE, COHEN JV, etal.Fatal toxic effectsassociated with immune checkpoint inhibitors:A sys-tematicreview and meta-analysis. JAMA Oncol, 2018, 4 (12):1721-1728.
［6］ MOSLEHI JJ, SALEMJE, SOSMAN JA,etal. Increased reporting of fatal immunecheckpointinhibitor-associatedmyocarditis.Lancet, 2018, 391 (10124): 933.
［7］ MAHMOOD SS, FRADLEY MG, COHENJV,etal. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibi- tors. JAmColl Cardiol, 2018, 71 (16):1755-1764.
［8］ ZHOU J, LEE S, LAKHANI I, etal.Adverse cardiovascular complications following prescription of programmedcelldeath1 (PD-1) and programmed cell death ligand 1 (PD-L1) inhibitors:Apropensity-scorematched cohort study with competingrisk analysis. Cardiooncology,2022,8 (1): 5.
［9］ WANG F, QINS, LOU F, etal.Retrospective analysis of immune checkpointinhibitor-associatedmyocarditisfrom 12cancer centers in China. J Clin Oncol, 2020, 38: e15130.
［10］ BONACA MP, OLENCHOCK BA, SALEM JE,etal. Myocarditis in the setting of cancer therapeutics: Proposed
case definitions for emerging clinicalsyndromesincardio-oncology. Circulation, 2019, 140 (2): 80-91.
［11］ ESCUDIER M, CAUTELA J, MALISSEN N,etal. Clinical features,management, and outcomesof immunecheck-pointinhibitor-related cardiotoxicity. Circulation, 2017, 136 (21):2085-2087.
［12］ WANGF, SUN X, QIN S, et al.Aretrospective study of immune checkpointinhibitor-associated myocarditis inasinglecenter in China. Chin Clin Oncol, 2020, 9 (2): 16.
［13］ 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学学会 , 中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组 , 中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会,等 .免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(2020版 ). 中国肿瘤临床, 2020, 47 (20): 1027-1038.
［14］ 王锋 , 秦叔逵 , 华海清, 等 . 主动监测策略对比传统路径诊断免疫检查点抑制剂相关性心肌炎的前瞻性、单中心研究.临床肿瘤学杂志,2022, annual meeting of CSCO:abstract 82.
［15］ AWADALLA M, MAHMOOD SS, GROARKEJD,et al. Globallongitudinal strain and cardiac events in patients withimmunecheckpoint inhibitor-related myocarditis. J Am Coll Cardiol, 2020, 75(5):467-478.
［16］ ZHANGL, AWADALLA M, MAHMOOD SS,etal. Cardiovascular magnetic resonance inimmunecheckpointinhibitor-associatedmyocarditis. Eur Heart J, 2020, 41 (18):1733-1743.
［17］ BOUGHDAD S, LATIFYAN S, FENWICK C,etal. 68Ga-DOTATOC PET/CTto detect immunecheckpoint inhibi-tor-relatedmyocarditis. J ImmunotherCancer, 2021, 9 (10): e003594.
［18］ LIUQ, YU Y, LIN J, et al.Treatmentstrategy for myocarditis in patients usingimmune checkpoint inhibitorsorcombinedanti-vascular endothelial growth factor therapy by clinicalseverity.Eur JCancer, 2021, 157: 10-20.
［19］ WANGF, QIN S. Progress indiagnosisand treatment of immune checkpointinhibitor-associated cardiotoxicity.JCancerImmunol, 2020, 2 (3): 96-102.
［20］ KOELZER VH, ROTHSCHILD SI, ZIHLERD,et al. Systemic inflammation in a melanoma patient treated with
immune checkpoint inhibitors-an autopsy study.JImmunotherCancer,2016, 4: 13.
［21］ JOHNSONDB, BALKO JM, COMPTON ML,etal. Fulminant myocarditis with combination immunecheckpoint blockade. N EnglJMed,2016, 375 (18): 1749-1755.
［22］ PALASKAS NL, SEGURA A, LELENWA L,etal. Immune checkpoint inhibitor myocarditis: elucidating the spectrum ofdisease throughendomyocardial biopsy. Eur J HeartFail, 2021,23 (10): 1725-1735.
［23］ NCCN Clinical Practice GuidelinesinOncology. Management ofimmunotherapy-related toxicity. Version 1.2022.[2023-03-01].
https://www.nccn.org.
［24］ NICHETTI F, LIGORIO F,ZATTARIN E,etal. Is There an interplay between immune checkpointinhibitors,thromboprophylactic treatments andthromboembolic events ？: Mechanisms and impact innon-smallcell lung can-cerpatients. Cancers (Basel), 2019, 12 (1): 67.
［25］ ANDO Y, HAYASHI T, SUGIMOTO R, etal.Risk factors forcancer-associated thrombosis in patients undergoingtreatmentwith immune checkpoint inhibitors. Invest New Drugs,2020, 38 (4):1200-1206.
［26］ ROOPKUMAR J, SWAIDANI S, KIMAS,etal. Increased incidence of venous thromboembolism with cancerimmunotherapy.Med (NY), 2021, 2 (4):423-434.
［27］ SUSSMAN TA, LI H, HOBBS B,etal.Incidence of thromboembolism in patients with melanoma on immunecheckpointinhibitor therapy and itsadverse association with survival. JImmunotherCancer, 2021, 9 (1): e001719.
［28］ MOIK F, CHAN WE, WIEDEMANN S, etal.Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterialthrombo-embolismin immune checkpoint inhibitor therapy. Blood, 2021, 137(12):1669-1678.
［29］ GOEL A, KHORANA A, KARTIKA T, etal.Assessing the risk ofthromboembolism in cancer patientsreceivingimmunotherapy.Eur J Haematol, 2022, 108 (4): 271-277.
［30］ DAXINI A, CRONINK, SREIHAG.Vasculitis associated with immune checkpoint inhibitors: A systematicreview.
Clin Rheumatol,2018, 37 (9): 2579-2584.
［31］ CARRIER M, ABOU-NASSAR K,MALLICKR,et al. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer.NEngl J Med, 2019, 380 (8):711-719.
［32］ SCHNEIDER BJ, NAIDOO J,SANTOMASSOBD, et al. Management of immune-related adverseevents inpatientstreated withimmune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update.J Clin Oncol, 2021,39 (36): 4073-4126.
