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| | | | | 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗（1A 类）b 帕博利珠单抗 + 培美曲塞 +顺铂 / 卡铂（1A 类）c | | | | |
| 纳武利尤单抗 +伊匹木单抗（3 类）h 度伐利尤单抗 +替西木单抗（3 类）h 帕博利珠单抗（3 类）i
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【注释】
a 包括无法通过手术切除的上皮型恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM） 和非上皮型 MPM。
b 基于 CheckMate 743 研究［1］，美国 FDA 批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于未经治疗、无法切除的 MPM。这项开放标签、多中心的随机Ⅲ期试验，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂） 用于既往未经治疗的 MPM 患者的疗效。结果显示，联合组 OS 中位数达到 18.1 个月，而化疗组为 14.1 个月，死亡风险降低 26%（HR=0.74；95% CI 0.60~0.91；P=0.002）。2021 年 9 月 13 日，3 年随访数据显示，与含铂标准化疗相比，无论组织学类型如何，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可切除的 MPM 一线治疗显示出持久的生存获益，联合组患者 3 年 OS 率为 23%，化疗组为 15%。对纳武利尤单抗联合伊匹木单抗产生应答的患者中，有 28% 在三年时仍存在应答，而在化疗组中该比例为 0。在安全性方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组整体 1~2 级 TRAEs 发生率为 49%，3~4 级 TRAEs 发生率 30%。2022 年 ESMO 更新了 4 年随访数据，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者 4 年 OS 率为 17%，化疗组为 11%，无新的安全性信号出现。
c IND227 试验是一项开放标签、国际性、随机Ⅲ期研究［2］，纳入 440 例初治的 MPM 患者，随机分配接受化疗联合帕博利珠单抗或单纯化疗。帕博利珠单抗联合化疗组的 OS 中位数为 17.3 个月（95% CI 14.4~21.3），而单纯化疗组为 16.1 个月（HR=0.79；95% CI 0.64~0.98）；联合治疗组的 3 年 OS 率为 25%（95% CI 20%~33%） 纯化疗组的 3 年 OS 率为 17%（13%~24%）；亚组分析显示，非上皮型获益更为明显 HR=0.57（0.36~0.89），上皮型 HR=0.89（0.7~1.13）；3~4 级 TRAEs 发生率帕博利珠单抗组为 27%，化疗组为 15%。
d DREAM 研究是一项Ⅰ / Ⅱ期单臂临床研究，共纳入54 例未经化疗的MPM 患者，给予培美曲塞+顺铂 + 度伐利尤单抗三药联合治疗，6 个周期后以度伐利尤单抗维持，初步结果显示 6 个月的 ORR 为 61%［3］。
e PrE0505 是一项培美曲塞 + 顺铂 + 度伐利尤单抗三药联合一线治疗不可切除的 MPM 的Ⅱ期、单臂、多中心研究，纳入了既往未经治疗、不可切除的 MPM 患者 55 名［4］。患者接受度伐利尤单抗联合培美曲塞和顺铂治疗，共 6 个周期。所有入组患者的 OS 中位数为 20.5 个月
（95% CI 13.0~28.5 个月；80% CI 15.1~27.9 个月），明显长于历史研究对照组的 12.1 个月（单侧 P=0.001 4）。评估6 个月、12 个月和24 个月OS 率分别为87.2%、70.4% 和44.2%。PFS 中位数为6.7个月（95% CI 6.1~8.4 个月；80% CI 6.3~8.2 个月）。
f JME-001［5］是一项评估纳武利尤单抗联合培美曲塞和顺铂治疗作为 MPM 一线治疗的Ⅱ期研究，共纳入 18 例未经治疗、无法切除的 MPM 患者。14 例（77.8%） 患者出现 PR，3 例患者 SD， 1 例患者无法评估，DCR 为 94.4%（95% CI 72.7%~99.9%）。10 例患者（55.6%） 出现 3~4 级 TRAEs，包括代谢或营养紊乱（33.3%）、食欲减退（27.8%）、贫血（16.7%）和低钠血症（11.1%）。
g CONFIRM 研究［6］是一项评估纳武利尤单抗单药作为间皮瘤（95% 患者为 MPM） 二线治疗的 Ⅲ期研究，共纳入 332 例患者。研究者评估的 PFS 分别为 3.0 个月和 1.8 个月（HR=0.67；95% CI 0.53~0.85；P=0.001 2）；OS 中位数分别为 10.2 个月（95% CI 8.5~12.1 个月） vs. 6.9 个月（95%
CI 5.0~8.0 个月）（调整的 HR=0.69；95% CI 0.52~0.91；P=0.009 0）。未观察到新的安全性信号。
h MAPS-2 研究［7］、NIBIT-Meso-1 研究［8］和 INITIATE 研究［9］均为在后线治疗 MPM 的Ⅱ期研究。 MAPS-2 研究旨在观察纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗治疗培美曲塞联合铂类化疗经治的不可切除的 MPM 患者；NIBIT-Meso-1 研究旨在观察度伐利尤单抗联合替西木单抗（tremelimumab）治疗拒绝接受一线化疗或一线铂类化疗后进展的不可手术切除的 MPM 患者；INITIATE 研究旨在观察纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗≥ 一线铂类治疗后 PD 或复发的 MPM 患者。在这 3 项研究中，双免疫联合治疗的 ORR 均为 28%，INITIATE 研究的最终 OS 中位数结果尚未报告，其他两项研究的 OS 中位数分别为 15.9 个月和 16.6 个月。然而，DIAMED 研究显示度伐利尤单抗单药在二线 MPM 治疗中并未显示足够疗效。
i KEYNOTE-158 研究［10］队列 H 评估帕博利珠单抗治疗标准治疗后进展或不耐受的 MPM，研究共纳入 118 例患者，结果显示无论 PD-L1 状态如何，经治晚期 MPM 患者都可以从帕博利珠单抗治疗中获益，毒性可控且缓解持续超过 1 年。77 例 PD-L1 阳性 MPM 患者中有 6 例（8%）观察到客观反应（DoR 中位数为 17.7 个月），31 例 PD-L1 阴性 MPM 患者中有 4 例（13%） 观察到客观反应（DoR 中位数为 14.3 个月）。OS 中位数为 10.0 个月（95% CI 7.6~13.4 个月），PFS中位数为 2.1 个月（2.1~3.9 个月）。118 例患者中有 82 例（69%） 发生与治疗相关的 AEs，14 例患者（12%） 发生与治疗相关的 SAEs。19 例患者（16%）有 3~4 级 TRAEs，其中最常见的是结肠炎（3 例）、低钠血症（3 例） 和肺炎（2 例）。1 例患者死于治疗相关的呼吸暂停。
j 未接受过 ICIs 治疗的患者。
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南2024.人民卫生出版社.北京 2024
参考文献
［1］ WRIGHT K. FDA approves nivolumab plus ipilimumab for previously untreated unresectable malignant pleural mesothelioma. Oncology (Williston Park), 2020, 34 (11): 502-503.
［2］ CHU Q, PERRONE F, GREILLIER L, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lan- cet, 2023, 402 (10419): 2295-2306.
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［4］ FORDE PM, ANAGNOSTOU V, SUN Z, et al. Durvalumab with platinum-pemetrexed for unresectable pleural mesothelioma: Survival, genomic and immunologic analyses from the phase 2 PrE0505 trial. Nat Med, 2021, 27 (11): 1910-1920.
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［10］ YAP TA, NAKAGAWA K, FUJIMOTO N, et al. Efficacy and safety of pembrolizumab in patients with advanced meso- thelioma in the open-label, single-arm, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Respir Med, 2021, 9 (6): 613-621.
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