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[不良反应] 免疫检查点抑制剂毒性管理:胰腺毒性

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milly 发表于 2024-4-1 20:03:44 | 显示全部楼层 |阅读模式

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器官 a,b
主要表现
管理措施
胰腺毒性
急性胰腺炎、无症状性淀粉酶 / 脂肪酶升高
• 激素联合麦考酚酯  
• 静脉补液、水化、生长抑素和抗炎等  
• 请消化内科会诊

无症状性淀粉酶 / 脂肪酶升高
分级
描述
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
G1
• 无急性胰腺炎相关症状  
• 淀粉酶≤ 3 倍正常上限(ULN) 和 / 或
  
• 脂肪酶≤ 3 倍 ULN
评估:  
• 有无急性胰腺炎(包括临床症状评估、胰腺薄层增强 CT 扫描、胰腺 MRCP 扫描 e)  
• 排除其他原因引起的淀粉酶 / 脂肪酶升高,如炎性肠病、肠易激综合征、肠梗阻、胃轻瘫、恶心 / 呕吐、糖尿病等
  
治疗:  
• 无急性胰腺炎证据,继续免疫治疗  
• 有急性胰腺炎证据,按照胰腺炎诊治原则处理
--
G2
• 无急性胰腺炎相关症状  
• 淀粉酶升高 3~5 倍 ULN和/或  
• 脂肪酶升高 3~5 倍 ULN
评估:  
• 有无急性胰腺炎(包括临床症状评估,持续性中重度淀粉酶和 / 或脂肪酶升高,需行胰腺薄层增强 CT 扫描或胰腺 MRCP扫描)  
• 排除诊断同 G1
  
治疗:  
• 无急性胰腺炎证据,继续免疫治疗  
• 有急性胰腺炎证据,按照胰腺炎诊治原则处理
--
G3~4
• 无急性胰腺炎相关症状  
• 淀粉酶> 5 倍 ULN 和/ 或  
• 脂肪酶> 5 倍 ULN
同 G2

静脉补液水化 f

急性胰腺炎
分级
描述
Ⅰ级推荐
Ⅱ级推荐
Ⅲ级推荐
G1
出现下列症状 / 体征之一:  
• 淀粉酶  / 脂肪酶> 3 倍 ULN;  
• 临床表现考虑胰腺炎;  
• CT 影像学结果提示有胰腺炎
• 按照无症状性淀粉酶 / 脂肪酶升高处理,同时密切监测急性胰腺炎症状  
• 静脉补液水化  
• 若淀粉酶  / 脂肪酶> 3 倍 ULN,或 CT 持续阳性,考虑暂停 ICIs  
• 请消化内科会诊或转至专科诊治
--
G2
出现下列症状 / 体征中的两种:  
• 淀粉酶/ 脂肪酶>3 倍ULN  
• 临床表现考虑胰腺炎;  
• CT 影像学结果提示有胰腺炎
• 暂停 ICIs 治疗  
• 泼尼松 / 甲泼尼龙 0.5~1mg/(kg·d)h  
• 可考虑联合吗替麦考酚酯治疗  
• 静脉补液水化  
• 请消化内科会诊或转至专科诊治
--
G3~4
• 淀粉酶 / 脂肪酶升高  
• 影像学诊断急性胰腺炎  
• 严重的腹痛、恶心 / 呕吐
• 血流动力学不稳定
• 永久停用 ICIs 治疗  
• 泼尼松 / 甲泼尼龙,1~2mg/(kg·d)h  
• 可考虑联合吗替麦考酚酯治疗  
• 静脉补液水化  
• 请消化内科 /ICU 会诊,转至专科诊治
--
注:上述证据类别全部为 2A 类。

【注释】
a        免疫相关的胰腺毒性发病率不高(发生率:CTLA-4 单抗,0.9%~3%;PD-1 单抗,0.5%~1.6%; PD-1 联合 CTLA-4 单抗,1.2%~2.1%)[1-2]。症状从急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可发生[3]。免疫相关性无症状淀粉酶 / 脂肪酶升高发生率较急性胰腺炎高(发生率:PD-1 单抗,淀粉酶升高 14%,脂肪酶升高 8%;PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗,淀粉酶升高 4%,脂肪酶升高 2%)。免疫相关性胰腺毒性常伴发其他 irAEs,尤其是小肠结肠炎(33%) 和肝炎(21%)[4]。
b        对于免疫相关的胰腺毒性目前仍存在一定争议,包括淀粉酶 / 脂肪酶是否作为常规检测指标,无急性胰腺炎相关表现的 G3~4 的淀粉酶 / 脂肪酶升高是否作为新型免疫检查点抑制剂的剂量限制性毒性等。淀粉酶/ 脂肪酶升高尚有其他多种原因,如器官衰竭、肠梗阻、糖尿病酮症酸中毒等。
因此,目前多数文献认为若临床无明显的急性胰腺炎的可疑症状,常规可不做淀粉酶、脂肪酶检测[5]。
c        免疫相关性胰腺毒性是一种排除性诊断,鉴别诊断包括胰腺转移、其他原因所致的胰腺损伤(如酒精、高甘油三酯血症、胆管结石或胆泥淤积、自身免疫性胰腺炎、胰腺肿瘤、其他药物所致的损伤等)。
d        淀粉酶升高的程度与急性胰腺炎的严重程度无关,但淀粉酶升高确系增加急性胰腺炎风险[6]。
e        典型的胰腺炎影像学表现包括但不限于以下情形:胰腺坏死;胰周炎性改变;前哨肠袢征(十二指肠、空肠充气扩张);结肠截断征(结肠脾区扩张);左侧腰大肌影消失;腹水;腹部无气等[7]。
f        MD Anderson 一项针对 5 762 例患者的回顾性分析发现,大剂量水化有利于改变患者的长期转归
(OR=0.21,95% CI 0.06~0.79,P=0.022)。因此,建议对 G3 及以上淀粉酶升高患者,采用大剂量水化,尤其是 48 小时内使用[4]。生长抑素在淀粉酶 / 脂肪酶升高或急性胰腺炎中的应用,目前尚无文献报道。
g        急性胰腺炎的评估包括是否有急性胰腺炎症状,上腹部增强 CT;若临床可疑而 CT 无阳性发现,行 MRCP;排除其他原因所致的胰腺炎(如酒精性、胆源性等因素)。
h        临床症状缓解后,糖皮质激素需在 2~4 周内逐步减量。糖皮质激素停药后,仍需监测胰腺炎复发情况[8]。


参考指南:
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023

参考文献
[1] RIBAS A, KEFFORD R, MARSHALL MA. et al. Phase Ⅲ randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. Clin Oncol, 2013, 31 (5): 616-622.
[2] EGGERMONT AM, CHIARION-SILENI V, GROB JJ, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage Ⅲ melanoma (EORTC 18071): A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015, 16 (5): 522-530.
[3] HOFMANN L, FORSCHNER A, LOQUAI C, et al. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side- effects of anti-PD-1 therapy. Eur J Cancer, 2016, 60: 190-209.
[4] BRAHMER JR, LACCHETTI C, SCHNEIDER BJ, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol, 2018, 36 (17): 1714-1768.
[5] ISMAIL OZ, BHAYANA V. Lipase or amylase for the diagnosis of acute pancreatitis ?. Clin Biochem, 2017, 50 (18): 1275-1280.
[6] BANKS PA, BOLLEN TL, Dervenis C. Acute Pancreatitis Classification Working, Classification of acute pancreati- tis--2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut, 2013, 62 (1): 102-111.
[7] ABU-SBEIH H, TANG T, LU Y, et al. Clinical characteristics and outcomes of immune checkpoint inhibitor-induced pancreatic injury. J Immunother Cancer, 2019, 7 (1): 31.
[8] HSU C, MARSHALL JL, HE AR. Workup and management of immune-mediated hepatobiliary pancreatic toxicities that develop during immune checkpoint inhibitor treatment. Oncologist, 2020, 25 (2): 105-111.
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