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| | | | | 监测不良反应时，排便次数需与基线比较［10-11］。ICIs 相关结肠炎可通过症状诊断［12］，水样便、痉挛、腹痛、黏液便、血便、发热、夜间排便等可能与 ICIs 相关结肠炎有关，诊断时仍需排查感染和其他胃肠道出血原因（包括消化性溃疡病所致出血） |
| | | | | • 结肠炎无须等待肠镜即可开始使用激素，如 48小时激素无效考虑加用英夫利西单抗，也可一线选择英夫利西单抗联合激素；如果仍无效，可考虑维多珠单抗、麦考酚酯等 • 对于长期使用激素效差的难治性腹泻 / 结肠炎需尽快肠镜，并排除如 CMV 和难辨梭杆菌等继发感染 • 对于难治性腹泻 / 结肠炎，尤其英夫利西单抗效不佳时，可以尝试使用环孢霉素、那他珠单抗、 IL-1 抑制剂、IL-17 单抗、IL-23 单抗或 IL-2 单抗 • 不推荐依那西普、托珠单抗用于治疗结肠炎 • 请消化内科会诊 |
胃肠毒性（腹泻 / 结肠炎）
| | | | | | 无症状；只需临床或诊断性观察（1 级腹泻≤ 4 次 /d） | • 实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能 • 粪便检查：镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病原体，以排除感染 • 一般可继续ICIs 治疗，或者暂停ICIs 治疗，如症状未加重继续 ICIs 治疗 • 密切随访 • 必要时口服补液、使用止泻药物对症处理 • 避免高纤维 / 乳糖饮食 | | - | | 腹痛；粪便黏液或带血（2 级腹泻频率 4~6 次 /d） | • 实验室检查和粪便检查同上，以排除感染 • 有结肠炎体征行胃肠 X 线检查 • 急诊结肠镜检查和活检 • 暂停 ICIs 治疗 • 补液、使用止泻药物对症处理 • 无须等待结肠镜检查即可开始激素治疗 • 口服泼尼松 1mg/（kg·d），4~6 周 • 如 48~72 小时激素治疗无改善或加重：增加剂量至 2mg/（kg·d）；根据肠镜检查结果考虑加用英夫利西单抗或维多珠单抗（使用单抗时，糖皮质激素使用时间可缩短） • 如果降低至 G1，糖皮质激素减量已完成，肠镜检查和组织学检查炎症明显消退（也可检查粪钙卫蛋白），可考虑重启 ICIs | - | - | | • G3：剧烈腹痛；排便习惯改变；需要药物干预治疗；腹膜刺激征（3 级腹泻频率≥7 次 /d） G4：症状危及生命；需要紧急干预治疗 | • 实验室检查和粪便检查同上，以排除感染 • 有结肠炎体征推荐腹盆腔增强 CT • 预约结肠镜检查和活检 • 每天复查血常规、肝肾功能和电解质、CRP • 饮食指导（禁食、流食、全肠外营养） • G3 暂停 ICIs 治疗；G4 永久停用 ICIs 治疗 • 补液、使用止泻药物对症处理 • 静脉甲泼尼龙 2mg/（kg·d） • 无须等待结肠镜检查即可开始激素治疗 • 如 48 小时激素治疗无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑尽早加用英夫利西单抗或维多珠单抗（使用单抗时，糖皮质激素使用时间可缩短） | - | - |
注：上述证据类别全部为 2A 类。
【注释】
a 胃肠毒性包括结肠炎、胃炎、小肠结肠炎，主要为结肠炎，是 ICIs 治疗最常见的毒性之一， G3~4 免疫相关胃肠道毒性是导致 ICIs 治疗中断的常见原因［1］。ICIs 导致的结肠炎发生率为 8%~27%。CTLA-4 抑制剂导致的胃肠道毒性发生风险远远高于 PD-1/PD-L1 抑制剂，最高可达到 54%，并且可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数月，需要特别引起重视。 PD-1/PD-L1 抑制剂的胃肠道毒性发生的中位时间为用药后 6~8 周。以上两类药物的联合使用会显著提高胃肠道毒性的发生风险，并且导致发生时间提前［2-3］。
b 大多数患者病变累及乙状结肠和直肠，上消化道改变罕见，内镜下多表现为黏膜红斑、糜烂、溃疡形成。临床主要表现为腹泻，还可发生腹痛、恶心、粪便带血和黏液、发热等症状，少部分患者还可表现为口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂） 及关节疼痛、内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现。
c 发生腹痛、腹泻等症状的患者要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能。对于严重腹泻或持续的 2 级及以上的腹泻患者推荐弯结肠镜或结肠镜检查以进一步明确诊断。ICIs 治疗引起的胃肠毒性组织学图像通常不同于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD） 的表现。大多数病例表现为急性结肠炎（中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润），或者是弥漫性或局灶性片状隐窝脓肿。也有病例表现为慢性 IBD 特征，例如肉芽肿、基底部浆细胞增多和片状病变（萎缩、扭曲、分枝和发芽）。上消化道症状（吞咽困难和上腹痛） 和内镜下病变（食管溃疡、胃炎和十二指肠炎） 也有报道。大约有一半的CTLA-4 抑制剂介导的小肠结肠炎患者伴有胃部和十二指肠的慢性、轻度、片状炎症（腺窝扭曲、局灶性和异质性绒毛缩短、固有层嗜酸性和单核炎症细胞增多）［4］。
d 已有一些研究探索了生物标志物在诊断胃肠毒性中的作用。如钙卫蛋白（Calprotecin）［5］和乳铁蛋白（Lactoferrin）［6］，可作为肠炎诊断和监测治疗疗效的指标，但在诊断上仍需要进一步研究确证。
e 消化系统恶性肿瘤患者使用 ICIs 治疗应考虑原发病引起的消化道症状，胃肠道毒性的治疗原则尚需在临床实践中进一步探索完善。
f 大部分 ICIs 治疗引起的胃肠毒性均能够得到很好控制。胃肠毒性与 ICIs 治疗抗肿瘤预后的相关性也有报道。一些研究发现伊匹木单抗介导的小肠结肠炎和肿瘤退缩或总生存相关。在一项剂量递增研究中，CTLA-4 抑制剂治疗剂量越大，用药时间越长，G3~4 毒性发生率可能越高，但抗肿瘤的有效率并未相应提升；也有研究提示胃肠毒性与 ICIs 治疗的疗效无关。对于胃肠毒性后再次使用 ICIs 需要根据具体情况平衡风险，原则上 G2~3 暂停，毒性缓解后可以考虑再次尝试；G4 永久停用［7］。
参考指南：
中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2023.人民卫生出版社.北京 2023
参考文献
［1］ KIM KW, RAMAIYA NH, KRAJEWSKI KM, et al. Ipilimumab associated hepatitis: Imaging and clinicopathologic findings. Invest New Drugs, 2013, 31 (4): 1071-1077.
［2］ LARKIN J, CHIARION-SILENI V, GONZALEZ R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med, 2015, 373 (1): 23-34.
［3］ TANG SQ, TANG LL, MAO YP, et al. The pattern of time to onset and resolution of immune-related adverse events caused by immune checkpoint inhibitors in cancer: A pooled analysis of 23 clinical trials and 8, 436 patients. Cancer Res Treat, 2021, 53 (2): 339-354.
［4］ PRIEUX-KLOTZ C, DIOR M, DAMOTTE D, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced colitis: Diagnosis and management. Target Oncol, 2017, 12 (3): 301-308.
［5］ MONTALTO M, GALLO A, SANTORO L, et al. Role of fecal calprotectin in gastrointestinal disorders. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17 (12): 1569-1582.
［6］ VERMEIRE S, VAN ASSCHE G, RUTGEERTS P. Laboratory markers in IBD: Useful, magic, or unnecessary toys ？.
Gut, 2006, 55 (3): 426-431.
［7］ WANG Y, ABU-SBEIH H, MAO E, et al. Immune-checkpoint inhibitor-induced diarrhea and colitis in patients with advanced malignancies: Retrospective review at MD Anderson. J Immunother Cancer, 2018, 6 (1): 37.
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