Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy
(Nature, IF: 64.8)
Julie George, Lukas Maas, Nima Abedpour, Maria Cartolano, Laura Kaiser, Rieke N. Fischer, Andreas H. Scheel, Jan-Philipp Weber, Martin Hellmich, Graziella Bosco, Caroline Volz, Christian Mueller, Ilona Dahmen, Felix John, Cleidson Padua Alves, Lisa Werr, Jens Peter Panse, Martin Kirschner, Walburga Engel-Riedel, Jessica Jürgens, Erich Stoelben, Michael Brockmann, Stefan Grau, Martin Sebastian, Jan A. Stratmann, Jens Kern, Horst-Dieter Hummel, Balazs Hegedüs, Martin Schuler, Till Plönes, Clemens Aigner, Thomas Elter, Karin Toepelt, Yon-Dschun Ko, Sylke Kurz, Christian Grohé, Monika Serke, Katja Höpker, Lars Hagmeyer, Fabian Doerr, Khosro Hekmath, Judith Strapatsas, Karl-Otto Kambartel, Geothy Chakupurakal, Annette Busch, Franz-Georg Bauernfeind, Frank Griesinger, Anne Luers, Wiebke Dirks, Rainer Wiewrodt, Andrea Luecke, Ernst Rodermann, Andreas Diel, Volker Hagen, Kai Severin, Roland T. Ullrich, Hans Christian Reinhardt, Alexander Quaas, Magdalena Bogus, Cornelius Courts, Peter Nürnberg, Kerstin Becker, Viktor Achter, Reinhard Büttner, Jürgen Wolf, Martin Peifer & Roman K. Thomas
CORRESPONDENCE TO: jgeorge@uni-koeln.de; mpeifer@uni-koeln.de; roman.thomas@uni-koeln.de
The evolutionary processes that underlie the marked sensitivity of small cell lung cancer (SCLC) to chemotherapy and rapid relapse are unknown. Here we determined tumour phylogenies at diagnosis and throughout chemotherapy and immunotherapy by multiregion sequencing of 160 tumours from 65 patients. Treatment-naive SCLC exhibited clonal homogeneity at distinct tumour sites, whereas first-line platinum-based chemotherapy led to a burst in genomic intratumour heterogeneity and spatial clonal diversity. We observed branched evolution and a shift to ancestral clones underlying tumour relapse. Effective radio- or immunotherapy induced a re-expansion of founder clones with acquired genomic damage from first-line chemotherapy. Whereas TP53 and RB1 alterations were exclusively part of the common ancestor, MYC family amplifications were frequently not constituents of the founder clone. At relapse, emerging subclonal mutations affected key genes associated with SCLC biology, and tumours harbouring clonal CREBBP/EP300 alterations underwent genome duplications. Gene-damaging TP53 alterations and co-alterations of TP53 missense mutations with TP73, CREBBP/EP300 or FMN2 were significantly associated.
小细胞肺癌（SCLC）对化疗的显著敏感性和快速复发的进化过程尚不清楚。在这里，我们对65名患者的160个肿瘤进行多区域测序，确定了诊断时以及整个化疗和免疫治疗过程中的肿瘤系统发育。初治的小细胞肺癌在不同的肿瘤部位表现出克隆同质性，而一线基于铂的化疗导致肿瘤内基因组异质性和空间克隆多样性的爆发。我们观察到肿瘤复发的分支进化和向祖先克隆的转移。有效的放射治疗或免疫疗法诱导了初始克隆的重新扩增，这些克隆具有来自一线化疗的获得性基因组损伤。尽管TP53和RB1的改变仅是共同祖先基因的一部分，但MYC家族扩增通常不是初始克隆的组成部分。复发时，新出现的亚克隆突变影响了与SCLC生物学相关的关键基因，并且携带克隆CREBBP/EP300改变的肿瘤经历了基因组复制。基因损伤性TP53改变以及TP53错义突变与TP73、CREBBP/EP300或FMN2的共同改变显著相关。
小细胞肺癌（SCLC）是最致命的癌症之一，5年生存率不足7%。
小细胞肺癌有个与众不同的特点，治疗一开始的时候它对标准治疗方案中的铂类药物高度敏感，但随后会迅速复发。
遗憾的是，一旦小细胞肺癌复发，其他化疗药物或免疫疗法的后线治疗疗效甚微，患者最终会因病死亡。
一直以来，科学家对小细胞肺癌这种“抽风式”临床反应特征背后的机制知之甚少。
今天，由德国科隆大学Roman K. Thomas、Martin Peifer和Julie George领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》发表重磅研究成果[1]，首次破解了上述谜题。
他们分析小细胞肺癌原发灶和转移灶的测序数据，确定了从诊断时到整个化疗或免疫治疗期间肿瘤的系统发育情况。他们发现，未经治疗的小细胞肺癌，在不同的肿瘤部位表现出克隆同质性；而一线铂类化疗，竟会“引爆”小细胞肺癌在基因组层面的肿瘤异质性和空间克隆多样性。
更重要的是，他们还摸清楚了小细胞肺癌这种“大变脸”背后的原因，让小细胞肺癌的治疗迈出了决定性一步。
George等人共收集了65名小细胞肺癌患者的160份肿瘤样本（包括原发肺肿瘤、肺淋巴结、肝脏、胸膜和脑转移灶），并对样本进行了全外显子组、基因组和转录组测序。
所有病例的肿瘤组织学均被证实为小细胞肺癌，大多数患者接受过以铂类为基础的一线化疗，中位无复发间隔为88天。复发后，80%的患者（55例中的44例）接受了其他治疗，包括其他化疗药物或PD-1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂。
为了保证研究数据的可靠性，他们对每位患者至少两个肿瘤样本进行了分析，这些样本是在整个治疗过程中的单个或多个时间点获得的。此外，为了进行患者间比较，他们重点对患者在整个临床过程中不同情况下获得的肿瘤样本进行了配对研究。
基于以上测序数据，George团队重建了65名患者的小细胞肺癌克隆谱系和肿瘤系统发育。
他们在不同部位的肿瘤中观察到，未接受治疗患者肿瘤的克隆多样性显著低于接受治疗的患者。因此，肿瘤的基因组异质性，虽然在诊断时是有限的，但是在治疗干预后明显增加。
具体来说，在对未接受过治疗的患者样本（包括肺内和肺外不同空间的部位）进行的分析后，George团队发现，这些部位要么没有亚克隆，要么突变差异非常有限，呈线性进化模式。
将转移部位的样本相互比较时，会发现它们之间的克隆多样性较低。研究人员认为，在成功建立转移灶后，亚克隆的组成似乎基本没有变化。通过对化疗后的复发肿瘤样本进行分析后，他们发现这些高度异质性的病灶中的相当一部分其实存在一个共同的祖先，这个祖先在复发中发挥了关键作用。
基于以上数据，George团队认为，在刚诊断时，一个高度增殖的克隆在肿瘤中占主导地位，一线化疗可以清除这些癌细胞；在肿瘤复发时，新出现的肿瘤是由最近的共同祖先产生的多个亚克隆，进而增加了异质性。
在后续的研究中，George团队发现，驱动小细胞肺癌异质性/快速复发的创始克隆由TP53和RB1的突变所定义，尤其是二者的损伤性基因突变（产生不完整的蛋白或者不产生蛋白）。对于TP53错义突变的患者而言，CREBBP/EP300、TP73或FMN2的共突变，也会增强小细胞肺癌对化疗的耐药。
值得注意的是，George团队在分析一线化疗对后线免疫治疗效果的影响时发现，在免疫治疗先起效后无效（复发）的患者中，肿瘤样本中存在铂类化疗导致的基因组损伤。他们认为，一线化疗造成的基因组损伤，会使后续治疗的疗效和反应持续时间受影响。
总的来说，George及其同事认为，他们的这一发现，首次从机理上解释了小细胞肺癌最初对一线铂类化疗高度敏感，随后迅速复发的临床现象。
他们的研究表明，有效的化疗（铂类化疗）会导致在确诊时主导肿瘤癌细胞群被消灭，随后来自祖先克隆（TP53和RB1突变的亚克隆）的大量亚克隆会扩增。他们认为，原发肿瘤是一个具有持续进化适应性的病灶：在药物引发的压力下，原发肿瘤中已经存在的祖先克隆从共同祖先中产生，并产生有异质性的亚克隆，导致癌症复发。
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