2024年，肺癌临床领域研究仍在遵循既定程序进行，虽然划时代的突破可遇不可求，但是每一步的工作仍然扎实非凡。《NEJM医学前沿》邀请广州医科大学附属第一医院何健行、梁文华教授团队总结2024年肺癌领域的重要临床研究。两位专家以若干重要问题为纲，整理了主流期刊发表以及重要会议报道的临床相关进展，并提出其思考和展望，与同道们共勉。主要内容导读： 未雨绸缪：肺癌筛查及疫苗 防微杜渐：早期肺癌移除 除恶务尽：肺癌术后辅助治疗及放化疗后巩固治疗 锦上添花：肺癌围术期免疫治疗的最优模式 有的放矢：肺癌放疗方式的演进及巩固治疗 百花齐放：转移性肺癌全身治疗的新选择和新组合
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关键词：非吸烟者/非高危人群筛查，肺癌筛查替代研究终点，胚系突变的价值，肺癌疫苗试验
TALENT研究：由中国台湾大学前校长杨泮池教授牵头进行的基于从不吸烟者肺癌高危人群的筛查试验（TALENT研究）公布结果，该研究共纳入12,011人，最终有318人（2.6%）确诊肺癌，研究结果提示随着年龄增长，一级亲属中有肺癌家族史的人患肺癌的风险显著增加，浸润性肺癌的发病率也会增加[1]。
基于肺癌风险预测模型的筛查：当前肺癌高危人群主要通过吸烟和年龄定义。Nature Medicine公布基于PLCOm2012noRace肺癌风险预测模型筛选高危人群的肺癌筛查结果，该模型针对当前吸烟者和已戒烟者，共纳入7个危险因素，包括年龄、教育程度、体质指数、慢性阻塞性肺疾病、个人肿瘤史、肺癌家族史、吸烟状况。最终共有4451名高危参与者接受了肺癌筛查，肺癌检出率和早期癌症比例分别为2.4%和79.2%，该结果为如何在全民医疗保健系统内的大型、多样化、人口众多地区实施基于风险分层的肺癌筛查计划提供了启示[2]。
肺癌筛查替代终点：癌症特异性死亡率一直被认为是癌症筛查试验的确定性终点，但死亡率终点需要较大的样本量和较长的随访期，国际癌症研究署Hilary Robbins教授等纳入多项不同癌症的随机对照试验，通过meta分析发现晚期癌症发病率降低与癌症特异性死亡率降低之间的相关性在不同癌症类型之间存在显著差异，其中肺癌和卵巢癌的相关性最高，这提示在肺癌和卵巢癌中，晚期癌症发病率可能是癌症特异性死亡率的合适替代终点[3]。
肺癌胚系突变：很大一部分肺癌病例发生在从不吸烟的人群中，提示遗传因素在肺癌发病中的潜在作用。雅典大学Emmanouil Panagiotou教授领衔总结了肺癌胚系突变的概况，并强调了在确诊肺癌患者中进行胚系突变检测的重要性，该检测在未来可能对肺癌早筛预防及个体化治疗方法具有重要意义[4]。
HLA免疫基因与肺癌风险：美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所Chirag Krishna等通过对英国生物银行（UK Biobank）和芬兰基因组（FinnGen）两个大规模人群队列的分析，发现HLA-Ⅱ类位点基因的杂合性与肺癌发生风险降低有关。目前或曾经吸烟的人受益于HLA-Ⅱ杂合性的保护作用，但从未吸烟的人则没有。HLA-Ⅱ肽结合槽内的氨基酸杂合性与肺癌风险降低有关，肺巨噬细胞和上皮细胞表达HLA-Ⅱ受到吸烟的影响。研究表明免疫系统变异是主要的癌症危险因素[5]。
C-Lung-RADS肺结节风险分级：四川大学华西医院李为民、王成弟团队
基于包含12万参与者的中国人群肺癌筛查队列和肺结节临床队列，研发了肺结节恶性风险精准分级和个性化管理系统——C-Lung-RADS系统。该系统分为两个阶段：第一阶段基于肺结节大小与密度初步分类，第二阶段结合多维数据进一步细化风险分层。C-Lung-RADS系统显著优于传统的单维度方法，与2022年Lung-RADS相比显示出更高的灵敏度（87.1% vs. 63.3%）。C-Lung-RADS肺结节风险分级及精准管理策略的提出为中国肺结节人群的诊疗提供了科学指导：对于低危结节，优化随访频率，避免过度诊疗；对于高危结节，通过多维度数据融合评估，精准识别极高危结节，提高早期肺癌诊断率，在肺癌“治愈窗口期”进行干预[6]。
ctDNA甲基化诊断肺结节性质：随着高分辨率计算机断层扫描（CT）的普及，肺结节检出率越来越高，肺结节的鉴别诊断及过度诊疗是目前值得关注的重要问题，笔者团队联合基准医疗（AnchorDx）在前期基础上合作开发了一个简化的基于40个游离DNA（cfDNA）甲基化标志物和5个常见CT成像特征及年龄因素的肺结节风险分层联合模型。该模型可有效减少90.4%良性结节患者的过度诊疗，同时为肺癌患者提供及时治疗建议，有助于提高低剂量CT/CT筛查后肺癌的整体诊断率和检测可及性[7]。
循环微生物组DNA谱诊断肺癌：北京大学人民医院王俊院士、邱满堂团队
通过对肺癌患者和健康对照的血浆进行全基因组测序，并基于微生物种类的差异富集建立诊断模型。该模型在独立验证数据集中具有87.7%的高灵敏度和93.2%的受试者操作特征曲线下面积（AUC），对Ⅰ期肺癌的灵敏度为86.5%，对<1 cm肺癌的灵敏度为87.1%。该研究揭示肺癌中微循环生物组DNA谱的显著改变，并表明其作为早期诊断的生物标志物的潜力[8]。
肺癌疫苗：个性化RNA疫苗是一种创新的治疗方法，能够根据患者的基因信息设计定制的疫苗，从而提高治疗的针对性和有效性。英国伦敦大学学院医院于8月为一名肺癌患者接种了BNT116疫苗（由六种RNA组成，每种RNA都编码一种在非小细胞肺癌[NSCLC]中经常表达的肿瘤相关抗原），该肺癌患者成为全球首个接受这种创新型疫苗治疗的患者[9]。
AI提升胸片肺肿瘤检出：日本久留米大学医学院Daisuke Muroya等报告了一位75岁女性患者常规胸片检查未见异常，而AI系统通过分析胸片图像成功发现了被支气管阴影遮挡的肺部转移性肿瘤。经病理检查证实病灶是直肠癌的肺转移。研究强调了AI系统的应用潜力，甚至具有优于放射科医生的诊断效能[10]。
思考：基于吸烟、家族史等高危因素的筛查，出发点是保持收益-付出的平衡，然而扩大筛查范围的趋势不可阻挡。在世界肺癌大会（WCLC）上，笔者团队汇报了广州爱肺计划的主要发现并提出了扩大筛查人群标准的解决路径。不限制高危因素的普筛结果显示，非高危人群的检出率、阳性预测值不低于传统的高危人群，并且可治愈肺癌的比例更高，这提示非高危人群筛查的同等重要性，同时也提示，解决肺癌筛查性价比问题的核心不在于限制高危因素，而是需要降低筛查成本以及减少假阳性结果导致的过度诊疗。实现这一目标的方法包括开发更准确的筛查诊断路径，如通过流程管理、影像AI、生物标志物等优化现有的肺结节分级，减少肺结节过度诊断；或者开发新的更经济的筛查手段替代高假阳性率的CT筛查，如AI赋能的X光片筛查。我们正在研发的循环肿瘤DNA（ctDNA）片段组的工具（目前正在进行对比CT筛查的RCT-INFORM研究， NCT06422637）以及呼出气检测等。肺癌领域一直缺乏除控烟外的主动预防方式，尤其对于非吸烟者。在英国启动BNT116肺癌抗原疫苗研究的当下，由笔者团队牵头发起的针对肺癌EGFR突变相关抗原的mRNA疫苗（ABOR2013）的临床研究已经在晚期多线耐药肺癌患者中看到积极的治疗性效果，提示这些疫苗有望在更早期乃至预防干预中起到重要的作用。
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关键词：早期病灶切除范围，I-SABR组合 JCOG0802/WJOG4607L研究补充分析：前期研究证实，对于小的外周型NSCLC患者，肺段切除相较于肺叶切除在总生存期（OS）上具有明显优势。然而，目前尚不完全明确肺段切除术为何能够与更好的OS相关。JCOG团队发表的事后补充分析发现，肺段切除术与肺叶切除术两组之间的5年无复发生存率相似（HR，1.01；P=0.94）。与肺叶切除术相比，纯实性NSCLC患者接受肺段切除术后OS仍有所提高。亚组分析进一步表明，在70岁及以上男性患者中，肺段切除术的5年OS率明显优于肺叶切除术，提示需要考虑患者年龄和性别的影响在选择手术方式时[11]。淋巴结分析：在后续的报道中，该团队对1056名接受淋巴结清扫的肺癌患者进行了分析，多元logistic回归分析发现，相比于影像学上的部分实性肿瘤，纯实性肿瘤是与淋巴结转移最显著相关的因素（OR，8.834；P<0.0001）。研究指出，对于部分实性肿瘤，清扫淋巴结对N分期的价值不大；而对于纯实性肿瘤，建议进行选择性淋巴结清扫[12]。 肺段切除局部复发分析：对日本70家医疗机构纳入的1105名患者进行的多因素分析结果显示，薄层CT上的纯实体外观、切缘距离小于肿瘤大小以及男性与局部复发显著相关。研究强调，薄层CT影像特征和切缘距离是降低肺段切除术后局部复发的关键因素[13]。 I-SABR（免疫治疗联合立体定向消融放疗）：SABR已成为无法耐受手术的早期肺癌患者的标准治疗。根治性放疗联合免疫治疗可能会增强免疫细胞的激活作用，并延长其持续时间，帮助监控体内复发的肿瘤细胞，从而降低复发的风险。MD Anderson癌症中心张玉蛟团队开展了一项开放标签、随机2期临床试验，比较了SABR单独治疗与SABR联合纳武利尤单抗（I-SABR）治疗的效果。结果显示，I-SABR组的4年无事件生存（EFS）率显著高于SABR组（I-SABR组为77%，SABR组为53%）。此外，未发现与SABR相关的3级或以上不良事件。SABR联合纳武利尤单抗显著提高了早期未治疗或肺实质复发、淋巴结阴性NSCLC患者的4年EFS率，且其毒性可耐受[14]。 肺多细胞生态型与早期肺腺癌演化：肺腺癌进展存在侵袭前和侵袭两个阶段，但背后涉及的细胞分子事件相关信息仍未清楚。四川大学华西医院的刘伦旭、沈慎思团队通过EcoTyper（一种结合scRNA-seq数据的机器学习框架），结合全外显子组测序，分析了58名肺腺癌患者的手术活检样本，识别出了6种与不同影像模式和癌细胞状态相关的肺多细胞生态型（LME）。该研究揭示了肺腺癌从玻璃样结节（GGO）到实性结节演化过程中的细胞状态变化，发现肺腺癌在从GGO向实性结节发展过程中，CD8+ T细胞表现出耗竭状态。同时，研究通过MHC多肽组学分析，鉴定了与GGO相关的新抗原EGFR（L858R）及潜在作用[15]。 驱动肺癌侵袭性的主要分子事件：复旦大学附属肿瘤医院陈海泉团队通过蛋白质基因组学技术，对98例侵袭前和99例侵袭性肺腺癌的分子特征进行了全面分析。研究发现，EGFR突变在侵袭前阶段已经发生，而TP53突变则主要出现在侵袭性腺癌阶段。侵袭前的EGFR突变与MAPK7高表达相关，侵袭期EGFR突变则与CSNK2A1和MTOR的上调有关。此外，chr4q12的缺失通过下调SPATA18基因促进了从侵袭前向侵袭性腺癌的进展。蛋白质组学数据显示，侵袭前肺腺癌与补体激活和凝血相关，而侵袭性腺癌则富集于TCR信号传导和经典致癌途径。免疫分析表明，从侵袭前到侵袭性腺癌，肿瘤的免疫微环境由“热”转变为“冷”[16]。 思考：JCOG0802/WJOG4607L研究奠定了肺段切除的地位，病灶适形切除的观点也深入人心，下一步要解决的问题是，优化目前单纯基于直径和实性成分比例决定切除范围的局限，通过新技术更全面和准确地预测局部复发或者气腔播散等风险，以决定切除范围。另一方面，肺段切除会减少淋巴结采样的范围和程度，容易造成漏检和残留，因此需要进一步研究在肺段等亚肺叶切除下的淋巴结清扫策略，也可以基于影像/病理AI及生物标志物进行淋巴结状态的预测。 I-SABR提供了非手术治疗以外的一个重要选择，结合JCOG0802结果，肺段切除的生存优势可能来自于更小的手术创伤和免疫保护，因此，放疗和免疫治疗的天然互补性，很有可能提供一种具有免疫保护作用的肿瘤清除方式，我们十分期待肺段切除与I-SABR的头对头研究。 3
关键词：ALK阳性肿瘤辅助治疗，MRD，多原发肺癌 ALINA研究：由广东省人民医院吴一龙教授与澳大利亚Peter MacCallum癌症中心Ben Solomon教授牵头开展的ALINA研究显示，在Ⅱ期或ⅢA期患者中，阿来替尼组的2年无病生存率为93.8%，显著高于化疗组的63.0%（HR，0.24；P<0.001）。阿来替尼组还显著降低了脑转移的发生，减少了78%的脑转移或死亡风险（HR，0.22；P<0.001）。阿来替尼具有良好的安全性和耐受性，为患者提供了相较化疗更为有效且耐受性更佳的治疗选择[17]。
ADAURA研究MRD分析：澳大利亚Peter MacCallum癌症中心Tom John教授等的研究显示，奥希替尼组与安慰剂组相比，微小残留病变（MRD）阳性患者在36个月时，奥希替尼组中86%的患者维持无MRD/DFS（无病生存）事件，而安慰剂组仅为36%（HR，0.23）。MRD阳性患者平均提前4.7个月出现疾病复发，且奥希替尼组在治疗过程中大部分患者保持MRD阴性，表明MRD检测能够预测复发并作为延长奥希替尼治疗的潜在标志物[18]。
药物假期（drug holiday）模式：吴一龙团队评估了使用循环肿瘤DNA（ctDNA）指导晚期NSCLC患者酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗减量策略的临床可行性。研究共入组了60例接受靶向治疗和局部治疗后完全缓解的EGFR、ALK或ROS1基因突变的不可手术ⅢA、ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，中位无进展生存期（PFS）为18.4个月（95% CI，12.6~24.2），中位（范围）总治疗中断时间为9.1个月（1.5~28.1）。通过以ctDNA为依据的适应性降阶治疗策略，发现至少75%的驱动基因突变患者可以从药物假期治疗策略中获益，且23.3%的患者在中位时间19.2个月的随访期间未复发，平均推迟耐药9个月[19]。
PD-1抑制剂治疗磨玻璃结节：笔者团队开展了一项单臂、2期临床试验（NCT04026841），评估信迪利单抗治疗多原发肺癌（MPLC）患者高危磨玻璃病灶的有效性和安全性。研究共纳入了36例患者，所有患者均接受共4个周期的信迪利单抗治疗，总缓解率为13.9%（5/36）。该研究首次证实，免疫治疗对MPLC患者的早期磨玻璃病灶具有一定疗效，且安全性良好。其治疗效果与特异性T细胞的重分布、EGF/CTLA-4等细胞因子的调节，以及相关代谢通路的调控有关[20]。
CANOPY-A研究：canakinumab是一种人源性、单克隆的抗白介素（IL-1β）抗体，有潜力通过抑制有利于肿瘤的炎症增强PD-L1抑制剂和化疗的活性。CANOPY-A是针对患Ⅱ期至ⅢB期（T>5 cm，N2淋巴结阳性的Ⅱ期至ⅢB期，根据AJCC（美国癌症联合委员会）/UICC（国际抗癌联盟）第8版分期）完全切除的NSCLC，并已接受了基于顺铂术后辅助治疗患者的3期、随机、双盲、多中心临床试验。该研究比较canakinumab（用法为皮下注射200 mg/每3周1次）或安慰剂辅助治疗。这项研究没有达到其主要终点（DFS，35.0个月 vs. 29.7个月；P=0.258）。值得注意的是，与安慰剂组相比，canakinumab组的C反应蛋白和IL-6水平降低，但与临床结果的差异无关[21]。
肺癌术后患者报告的结局（PRO）管理：大多数肺癌患者在手术后第一年内会经历中到重度的症状，而常规管理无法有效监测患者出院后的症状。四川省肿瘤医院石丘玲和李强团队开展的一项多中心随机试验对比了基于电子设备的症状管理（ePRO）和常规管理的长期效果。该试验纳入了166名肺癌术后患者，按照1:1的比例随机分配至ePRO管理组和常规管理组。结果显示，ePRO组患者在出院后12个月时报告的症状阈值事件数量显著低于常规管理组（中位数[IQR]，0 [0~0] vs. 0 [0~1]；P=0.040）。此外，在出院后1至12个月期间，ePRO组的生理功能干扰评分（−0.86 [95% CI，−1.32~−0.39]）和心理功能干扰评分（−0.70 [95% CI，−1.14~−0.26]）均明显低于常规管理组。研究表明，ePRO能长期有效控制肺癌患者症状并改善其日常功能[22]。
思考：ALINA研究证实了EGFR突变以外的靶点能够使用靶向辅助治疗模式，一个很重要的问题就是，这种模式能否复制到其他所有靶点，尤其是难以组织足够样本进行随机对照试验的少见靶点。我们期待包含所有靶点的伞式研究以及药监部门的认可。一个延伸问题是辅助治疗的时长，针对靶向治疗抑制而非清除的特异性延长治疗时长，或者基于MRD指导的药物假期模式（概念验证在晚期患者中进行，但更适用于辅助治疗）有望成为更优化的选择。
另外，目前的辅助治疗研究都集中在4 cm的ⅠB期以上（即最新分期的ⅡA期）肿瘤，而Ⅰ期尤其ⅠA期高危人群的适应证是空白状态。我们期待根据临床、分子高危因素等的辅助干预研究，为这部分随着早筛普及逐渐成为主流的患者群体寻得更高的治愈机会。 MPLC是逐渐常见的特殊的辅助治疗场景，无法通过手术完全切除的多原发病灶普遍处于早期阶段，和血行转移性病灶完全不同，和传统辅助治疗针对的微转移灶也不同，但术后患者往往对残余病灶有强烈的治疗意愿。我们团队上述PD-1抑制剂治疗研究是第一个测试在早期病灶中疗效的研究，显示了一定的活性，提供了一种新的潜在解决思路。
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关键词：夹心饼模式，辅助治疗的调整，放疗诱导 奥希替尼新辅助治疗：加州大学旧金山分校Collin Blakely等人评估了第三代EGFR-TKI奥希替尼作为新辅助治疗在可手术切除的Ⅰ~ⅢA期EGFR突变NSCLC患者中的安全性和疗效。27名入组患者每天口服80 mg奥希替尼，持续两个28天周期，随后进行手术切除。结果显示，奥希替尼新辅助治疗的主要病理缓解（MPR）率为14.8%，未达到研究的主要终点。奥希替尼新辅助治疗未引起意外的不良事件、手术延误或显著的无法切除率[23]。 CheckMate 77T：由MD Anderson癌症中心Tina Cascone教授牵头开展的一项全球多中心3期临床试验，评估了纳武利尤单抗联合化疗新辅助及纳武利尤单抗辅助（纳武利尤单抗组）治疗可切除ⅡA~ⅢB期NSCLC患者的疗效和安全性，对照组接受安慰剂联合化疗新辅助及安慰剂辅助治疗（化疗组）。纳武利尤单抗组和化疗组的18个月EFS率为70.2% vs. 50.0%（HR，0.58；P<0.001），病理完全缓解（pCR）率为25.3% vs. 4.7%（OR，6.64），MPR率为35.4% vs. 12.1%（OR，4.01）[24]。 KEYNOTE-671：由斯坦福大学医学中心Heather Wakelee教授牵头的一项全球多中心3期临床试验，评估了帕博利珠单抗联合化疗新辅助及帕博利珠单抗辅助治疗可切除ⅡA~ⅢB期NSCLC患者的疗效和安全性。结果表明，帕博利珠单抗组OS及EFS均显著改善（中位OS，NR vs. 52.4个月；HR，0.72；95% CI，0.56～0.93；中位EFS，47.2个月 vs. 18.3个月；HR，0.59；95% CI，0.48～0.72）；帕博利珠单抗组较对照组显著改善MPR率（30.2% vs. 11.0%）和pCR率（18.1% vs. 4.0%）[25]。NEOTORCH：由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头在中国开展的一项随机对照3期临床试验，评估了术前3周期新辅助特瑞普利单抗联合化疗+术后辅助1周期特瑞普利单抗联合化疗及13周期特瑞普利单抗维持治疗用于可手术Ⅱ～ⅢB期NSCLC患者的疗效和安全性。特瑞普利单抗和对照组的中位EFS分别为未达到和15.1个月（HR，0.40；95% CI，0.28～0.57；P<0.001）；MPR率分别为48.5%和8.4%（P<0.001）[26]。 RATIONALE-315：由天津市肿瘤医院王长利、岳东升团队牵头在中国开展的一项随机对照3期临床试验，评估了替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助以及术后辅助治疗可切除的Ⅱ～ⅢA期NSCLC的疗效和安全性。相比对照组，替雷利珠单抗组可显著提高pCR率（40.7% vs. 5.7%）、MPR率（56.2% vs. 15.0%），并延长EFS（HR，0.56；95% CI，0.40～0.79；单侧P=0.0003）[27]。 CheckMate 77T与CheckMate 816联合分析：患者水平数据分析显示，在可切除的NSCLC患者中，与新辅助纳武利尤单抗联合化疗相比，纳武利尤单抗围手术期治疗可使术后疾病复发或死亡风险降低约40%，无论pCR状态、PD-L1表达水平和肿瘤分期如何，术后接受辅助免疫治疗都可能会带来进一步的获益[28]。 SACTION-01研究：中山大学肿瘤防治中心杨弘、赵泽锐团队发起了一项原发灶立体定向放射治疗（SBRT）序贯替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗ⅡA~ⅢB期可切除NSCLC的2期试验。结果显示，23例患者中有20例患者达到MPR（87.0%，20/23），14例患者达到pCR（60.9%，14/23）[29]。 NEOpredict-Lung研究：荷兰癌症研究所Kristof Cuppens等探索了纳武利尤单抗联合LAG-3抑制剂relatlimab用于ⅠB~ⅢA期可切除NSCLC术前新辅助治疗的可行性，分别有27%和10%的患者（纳武利尤单抗）和30%和27%的患者（纳武利尤单抗+relatlimab）达到了MPR和客观影像学缓解。100%（纳武利尤单抗）和90%（纳武利尤单抗+relatlimab）患者的肿瘤和淋巴结完全切除。12个月DFS和OS分别为89%和93%（纳武利尤单抗），93%和100%（纳武利尤单抗+relatlimab）。研究证实了PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂relatlimab新辅助治疗NSCLC的可行性和安全性[30]。 CTONG2104：广东省人民医院钟文昭团队采用Simon两阶段研究，评估了新辅助免疫治疗联合化疗在局部晚期EGFR突变NSCLC中的有效性和安全性。在Ⅰ期队列接受新辅助免疫化疗的患者中，MPR率和pCR率分别为34.3%（12/35）和11.4%（4/35），中位EFS为21.1个月。在疾病复发后接受奥希替尼治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达100%且一例脑转移患者达完全缓解（CR），没有观察到3~4级治疗相关不良事件（TRAE）。该研究结果提示新辅助信迪利单抗联合化疗可作为EGFR突变NSCLC患者的潜在治疗方案[31]。 MPR作为替代终点：美国约翰霍布金斯大学Julie Deutsch等人基于CheckMate 816，采用免疫相关病理反应标准（irPRC）分别对原发肿瘤（PT）和淋巴结（LN）中残余存活肿瘤（RVT）进行分析。结果显示，无论LN受累情况如何，RVT-PT为0%相比于其>0%时，患者的EFS有改善（HR，0.18）。RVT-PT可预测纳武利尤单抗联合化疗的EFS（AUC，0.74）：RVT为0%~5%、>5%~30%、>30%~80%以及>80%患者的2年EFS率分别为90%、60%、57%和39%。结合PT+LN的病理缓解将有助于区分患者的结局。该研究提供首个前瞻性证据支持%RVT作为免疫新辅助治疗的生存期替代终点，并证实免疫新辅助治疗后RVT越少，患者EFS越长[32]。 思考：一系列研究集中在围术期免疫治疗的夹心饼模式，尽管仍未有夹心饼vs.新辅助等不同治疗模式之间的头对头研究，但可以推测的是夹心饼模式在不同人群当中都具有不同程度的优势，应作为首选。 目前围术期免疫的治疗模式进入第二发展阶段，一方面是做加法，开拓新的适应证人群（比如EGFR敏感突变）或者新的增效组合方案（加入SBRT增敏、联合新的检查点抑制剂等）；另外一方面是做减法，确定是否能够识别和证实可以豁免手术或者豁免辅助治疗的人群将是重要任务。 5
关键词：适应性放疗，高剂量超分割放疗，药物巩固治疗
PET指导的放疗剂量增益：法国亨利·贝克勒尔中心的Pierre Vera团队开展了一项前瞻性多中心、随机、对照的2~3期临床试验，旨在评估在治疗过程中根据18F-FDG-PET结果增加放疗剂量（最高74 Gy）对Ⅲ期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，在42 Gy放疗后，对有残留肿瘤活性的患者进行放疗剂量增益是安全可行的；其中试验组A的15个月局部控制率为77.6%，对照组B为71.2%。此外，两组间风险器官的不良事件无差异，进一步证实了自适应放疗策略的长期疗效与安全性[33]。
EBUS指导的放疗计划：墨尔本大学的Daniel Steinfort等人开展了一项前瞻性、国际性、多中心、单臂临床试验，旨在评估超声引导经支气管针吸（EBUS-TBNA）系统下纵隔淋巴结分期在指导局部晚期NSCLC放疗计划中的作用。结果显示，57例（37% [95% CI，29~44]）患者的EBUS-TBNA和PET结果不一致，EBUS-TBNA在13%的NSCLC ⅢA/N2期患者中发现了PET隐匿性淋巴结转移，其中7%的患者发现了PET隐匿性N3疾病，系统性内镜纵隔分期在确定纵隔受累范围方面比单纯PET更准确[35]。
高剂量超分割 vs. 常规放疗：北京大学肿瘤医院石安辉、赵军团队开展了一项多中心、开放标签、随机的3期临床试验，旨在评估高剂量、加速、超分割的双日胸部放疗（54 Gy）与标准剂量放疗（45 Gy）在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与标准剂量放疗相比，高剂量组患者的中位OS显著延长（中位OS，60.7个月和39.5个月；HR，0.55；P=0.003），且未增加与治疗相关的毒性。因此，研究建议在LS-SCLC患者中，采用与化疗同步的高剂量加速超分割放疗（54 Gy）作为一线治疗方案[36]。
LUSTRE试验：相比于常规分割放疗，SBRT和超分割常规放射治疗（CRT）有望更好地控制疾病。在加拿大16个中心开展的一项3期随机对照试验比较了233例不可手术Ⅰ期NSCLC患者接受SBRT与CRT的疗效。结果显示，SBRT组与CRT组在3年局部控制率（87.6% vs. 81.2%；P=0.15）、EFS率（49.1% vs. 47.5%；P=0.87）、OS率（63.5% vs. 68.4%；P=0.40）方面无显著差异。在安全性方面，SBRT组中，11%（5/45）中央型患者与1.8%（2/109）外周型患者出现3级或4级晚期毒性反应；CRT组中，5%（1/19）中央型患者与2%（1/60）外周型患者出现3级或4级晚期毒性反应[37]。
原发灶SBRT序贯淋巴结常规放化疗：美国维克森林大学医学院John Heinzerling等人评估了ⅡA~ⅢB期无法切除的局部晚期NSCLC患者接受原发肿瘤SBRT后进行淋巴结常规放化疗和巩固免疫治疗（度伐利尤单抗）的疗效和安全性。1年PFS率为62.7%（90% CI，51.2–73.2），11名（18%）发生了治疗相关的严重不良事件，4名（7%）发生了治疗相关的死亡[38]。
LAURA研究：陆舜教授牵头的一项国际多中心、随机对照、双盲、3期临床试验，在 EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）Ⅲ期不可切除NSCLC中采用根治性同步/序贯放化疗后进行EGFR-TKI巩固治疗。奥希替尼组和安慰剂组经盲法独立集中审核判定的中位PFS分别为39.1个月 vs. 5.6个月（P<0.001），提示三代EGFR-TKI奥希替尼能够显著改善根治性放化疗后的PFS，并且疾病进展或死亡风险显著降低84% [39]（详见 《陆舜第一作者NEJM：奥希替尼延长Ⅲ期不可切非小细胞肺癌PFS》）。
ADRIATIC研究：荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Suresh Senan教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的3期临床试验，旨在评估同步放化疗后未进展LS-SCLC患者接受度伐利尤单抗联合/不联合tremelimumab巩固治疗的疗效和安全性。与安慰剂相比，度伐利尤单抗治疗可显著延长OS（中位数，55.9个月 vs. 33.4个月；HR，0.73；P=0.01），且PFS也显著延长（中位数，16.6个月 vs. 9.2个月；HR，0.76；P=0.02）[40]。不可切除Ⅲ期NSCLC的免疫化疗诱导：吴一龙团队牵头的研究显示在不可切除的Ⅲ期NSCLC中，新辅助SHR-1701（PD-L1/TGF-β双抗）联合化疗（随后进行手术或放疗）显示出有前景的抗肿瘤活性，并且安全性可耐受。研究证实1/4的患者实现了手术转化，并转化为较好的生存结局[41]。
思考：PACIFIC和LAURA研究基本奠定了肺癌全人群（免疫和靶向）的不可切局部晚期肺癌的治疗模式，即同步放化疗+药物巩固治疗。同时，初始不可切肺癌的转化后手术也是一种有希望的治疗模式，期待两种模式的对比研究或者整合方案。此外，疗效进一步的提升，应该也来自于放疗技术的提升，从上述一系列研究中，我们可以看到日益精细的放疗规划，以及不同放疗方式、剂量分割等的探索。
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关键词：AI驱动的精准诊断，更高效的抑制剂，组合治疗，局部干预 AI病理快速基因分型：多基因分型是精准治疗的前提，其普及程度以及时效性有待提高。由笔者团队与腾讯AI Lab联合开发的预测工具DeepGEM，基于深度学习构建，可以通过常规病理切片预测肺癌患者的基因突变类型。研究纳入来自中国16家医院及癌症基因组图谱（TCGA）公开数据集的3697名患者，采用多实例学习方法和标签歧义处理机制，能够在无需标注图像的情况下预测基因突变。结果显示，DeepGEM模型在内部数据集上的AUC值为0.90~0.97，准确度为0.91~0.97；在外部数据集上的AUC值为0.80~0.91，准确度为0.79~0.95。AI诊断工具能为患者够提供准确、及时、经济的基因突变及其空间分布的预测[42]。 数字病理平台实现诊断、分型及预后预测：德国科隆大学Yuri Tolkach教授等开发了一种基于AI的数字病理平台，旨在通过新算法实现对肺癌组织切片的全自动分析，以提高NSCLC的诊断准确性和预后评估。研究采用大型多机构（6个机构）、多扫描仪（5个扫描仪）、国际队列（4097张数字切片/1527名患者）的数据集对NSCLC亚型算法进行训练和验证，最终实现了对NSCLC患者的诊断和亚型分类，尤其在肺腺癌和肺鳞癌的分类上表现出高准确性。此外，研究还提出了四个基于AI的定量预后参数，能够独立、定量地预测患者的癌症特异性生存期（CSS）和PFS，从而更好地对患者进行风险分层并指导个体化的治疗决策[43]。 外周血基因组免疫分型：中国医学科学院肿瘤医院王洁、王志杰团队对全国多中心、3期、随机对照临床试验（CHOICE-01）进行了动态标本的前瞻性收集及全景基因组特征的整合分析，建立了一种基于ctDNA的整合型基因组特征的外周血基因组免疫分型（blood-based genomic immune subtypes，bGIS）方法，为晚期NSCLC一线免疫联合化疗精细化分层提供了新策略，并为未来基于该分层策略的进一步前瞻性研究指明了方向[44]。 小细胞肺癌蛋白基因组学：同济大学附属上海肺科医院张鹏、周虎团队通过对112例未经治疗、接受手术切除的小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤和邻近肺组织进行全面蛋白基因组学分析，揭示了基因异常（如FAT1突变、RB1缺失和染色体5q丢失）的致癌机制，并鉴定了两个预后生物标志物HMGB3和CASP10，其中HMGB3通过调控细胞连接基因促进细胞迁移。研究还发现，ZFHX3突变与高免疫浸润相关，而DNA损伤反应可能通过抑制cGAS-STING通路引起免疫抑制。该研究是国际上首次大规模对SCLC临床队列开展蛋白质组和磷酸化蛋白质组表征分析[45]。 情绪压力对免疫治疗的影响：STRESS-LUNG-1研究由中南大学湘雅二医院吴芳教授等开展，旨在评估情绪压力（ED）与晚期NSCLC一线免疫治疗疗效相关性的前瞻性观察性临床研究。结果显示，较无ED组，ED组具有更短的中位PFS（7.9 vs. 15.5个月；HR，1.73；P=0.002）。ED组较无ED组显示出更低的疾病缓解率（46.8% vs. 62.1%；OR，0.54；P=0.022）。此外，研究探索性地分析了基线时血清皮质醇及促肾上腺皮质激素（ACTH）的水平，结果显示ED组的患者血清皮质醇水平高于无ED组，且较高的血浆皮质醇水平与缩短的中位PFS（HR，1.55；P=0.014）和更高的OS事件风险相关（HR，1.82；P=0.021）[46]。 EGFR敏感突变 MARIPOSA研究：评估amivantamab（EGFR-MET双特异性抗体）联合lazertinib（第三代EGFR-TKI）对比奥希替尼或lazertinib单药用于初治EGFR突变（19del和21L858R）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，与奥希替尼相比，联合治疗组的中位PFS显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月），疾病进展或死亡风险降低30%（HR，0.70；P<0.001），ORR为86%，中位缓解持续时间（DoR）更长（25.8个月 vs. 16.8个月）。尽管≥3级不良事件发生率较高，但主要为EGFR相关毒性，总体安全性仍然可控[47]。 APPLE研究：研究旨在比较奥希替尼与吉非替尼序贯奥希替尼在晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效。与序贯疗法相比，直接使用奥希替尼与脑部进展风险较低相关（HR，0.54 [90% CI，0.34~0.86]），但两种治疗方案观察到的OS相当（HR，1.01 [90% CI，0.61~1.68]），18个月生存概率分别为84%和82.3%[48]。 RAMOSE研究：MD Anderson癌症中心乐秀宁教授开展的一项随机、开放标签、多中心2期临床试验显示，与单独使用奥希替尼相比，雷莫西尤单抗联合奥希替尼治疗可显著改善EGFR突变NSCLC患者的PFS（中位PFS，24.8个月 vs. 15.6个月；HR，0.55；95% CI，0.32～0.93；P=0.023），所有患者均发生TRAE，分别有53%和41%的患者出现3级不良事件[49]。 EGFR突变耐药后最佳二线方案：由笔者团队进行的一项网络meta分析系统评估了EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中基于免疫检查点抑制剂（ICI）的不同治疗策略的疗效和安全性。结果显示，ICI联合抗血管生成药物和化疗（ICI-antiangio-chemo）在PFS方面表现最佳（HR，0.54），但伴随更高的任何级别和3级或以上不良事件风险[50]。 EGFR-HER3双抗ADC：由中山大学肿瘤防治中心张力团队开展的首次人体、开放标签、多中心1期临床试验，旨在评估EGFR+HER3双抗BL-B01D1在局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。肺癌疗效方面，在EGFR突变的NSCLC中，BL-B01D1治疗患者的ORR达52.5%（95% CI，36·1~68·5），疾病控制率（DCR）达87.5%（95% CI，73·2~95·8），中位DOR为8.5个月（95% CI，2.8~NE），中位PFS为5.6个月（95% CI，3.9~9.7）。在EGFR野生型NSCLC中，BL-B01D1治疗患者的ORR达30.6%（95% CI，19.6~43.7），DCR达87.1%（95% CI，76.1~94.3），中位DOR无法估计（95% CI，5.4~NE），mPFS为5.4个月（95% CI，4.0~6.8）[51]。 CTLA-4上调是脑转移灶对奥希替尼耐药的重要机制：复旦大学附属华山医院毛颖团队揭示了TKI靶向药物奥希替尼在治疗过程中的耐药机制。奥希替尼不仅能够显著提升T细胞在肿瘤中的浸润度，还促使免疫检查点CTLA4的表达上调。这种机制的出现最终导致了肿瘤细胞通过免疫逃逸现象躲避T细胞的攻击[52]。ALK/ROS1融合CROWN 5年分析：吴一龙教授等开展的一项多中心3期随机试验，比较了劳拉替尼与克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者中的疗效和安全性。结果表明，劳拉替尼组的中位PFS尚未达到，而克唑替尼组为9.1个月（95% CI，7.4~10.9），疾病进展或死亡风险降低了81%（HR，0.19；95% CI，0.13~0.27）。颅内进展的中位时间洛拉替尼组未达到，克唑替尼组为16.4个月（12.7~21.9）（HR，0.06；95% CI，0.03~0.12）。此外，洛拉替尼组的5年PFS率为60%（95% CI，51%~68%），而克唑替尼组为8%（95% CI，3%~14%）[53]。Foritinib研究：吴一龙团队牵头，在中国29个中心进行的多中心、单臂、开放标签的2期临床试验，旨在评估foritinib（新型ALK和ROS1抑制剂）在ROS1重排NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，在2a期患者和2b期队列1患者中，foritinib在未经ROS1抑制剂治疗的晚期ROS1重排NSCLC患者的ORR分别为94%和88%，基线CNS转移的患者中显示出100%和90%的CNS ORR。在接受过ROS1抑制剂治疗的患者中也显示出40%的ORR，foritinib可能成为这部分难治患者群体的有效治疗选择。此外，foritinib还具有良好的耐受性与可管理的安全性[54]。 BFAST研究：BFAST研究是一项全球多中心、开放性、多队列试验，研究采用二代测序（NGS）技术检测循环肿瘤DNA中的基因变异（液体活检），并根据患者携带的基因变异，匹配相应的治疗。该研究旨在评估恩曲替尼在ROS1阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，特别是通过液体活检技术检测到的患者。试验结果显示，总缓解率（ORR）达81.5%，研究者和独立审核机构评估的DoR分别为13.0个月和16.7个月。中位PFS分别为12.9个月和14.8个月。OS数据尚未成熟，12个月OS率为79%。这项研究强调了恩曲替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，并评估了液体活检在患者筛选和治疗监测中的潜力[55]。 TRIDENT-1研究：这是一项全球多中心、单臂的1/2期临床试验，旨在评估瑞普替尼在晚期ROS1融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。在既往未接受ROS1-TKI的患者中，使用瑞普替尼治疗的ORR为79%（95% CI，68~88）；中位PFS为35.7个月（95% CI，27.4~NE），中位OS无法估计。脑转移方面，在基线脑转移患者中，既往未接受ROS1-TKI的患者的颅内ORR为89%（95% CI，52~100）。既往接受过一种ROS1 TKI治疗但是从未接受过化疗的患者中的颅内ORR为38%（95% CI，14~68）。在基线无脑转移患者中，既往未接受过ROS1 TKI治疗的患者组的颅内PFS为91个月（95% CI，83~100），既往接受过一种ROS1 TKI治疗但未接受过化疗的PFS为82个月（95% CI，65~98）。安全性方面，3/4级TRAE发生率为29%[56]。 TRUST-I：同济大学附属东方医院周彩存团队开展的一项多中心、开放标签、单臂的关键临床2期试验显示，他雷替尼（taletrectinib）在TKI初治患者中，经确认ORR和颅内经确认ORR分别为91%和88%，在经过克唑替尼治疗的患者中分别为52%和73%，初治患者的中位PFS和DoR均尚未达到，而经治患者的中位PFS为9.8个月，中位DoR尚未达到。taletrectinib显示出较高且持久的总体反应、较长的PFS、针对颅内病变和获得性耐药突变（包括G2032R）的强大活性，以及较低的神经系统TEAE发生率和良好的安全性[57]。 EGFR 20insWUKONG-6（LRM）：北京协和医院王孟昭教授牵头的一项2期、多中心试验共入组104名经铂类基础化疗等治疗失败的EGFR ex20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示舒沃替尼的抗肿瘤疗效优于目前可用的EGFR ex20插入突变NSCLC治疗方法，总体患者的ORR为60.8%，有基线脑转移患者的ORR为48.5%；DCR为87.6% [58]。WUKONG-1B：WU-KONG1B是在全球10个 国家及地区开展的全球多中心注册临床研究，旨在评估舒沃替尼片针对含铂化疗失败或不耐受的EGFR ex20插入突变NSCLC患者的疗效和安全性。疗效分析集共纳入了107例患者，涵盖至少33种EGFR ex20插入突变亚型。研究结果显示92.4%（98/106）的患者观察到靶病灶缩小，ORR为53.3%，其中3例达到完全缓解。对EGFR ex20插入突变不同亚型均显示较好疗效，因此提示无论人种、地区、基线疾病特征和既往治疗史，舒沃替尼均显示良好的抗肿瘤疗效，整体安全性临床可管理，且与既往研究报道一致 [59]。 UNICORN研究：日本东京国立癌症中心Yusuke Okuma团队开展了一项多中心、开放标签、单臂、非随机对照的2期临床试验，旨在评估奥希替尼一线治疗携带罕见EGFR突变的晚期转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究最终入组了40例初治晚期NSCLC患者，共有22例（55.0%）患者达到部分缓解（PR），14例（35.0%）患者病情稳定（SD），4例（10.0%）患者肿瘤进展（PD）。在整体人群方面，奥希替尼一线治疗罕见EGFR突变的总体ORR为55.0%、DCR为90.0%、中位PFS为9.4个月（95% CI，3.7~15.2个月）[60]。 MET变异赛沃替尼：陆舜团队开展的单组、多队列、多中心、开放标签的3b期临床试验，探讨了在初治携带MET ex14（MET ex14）跳跃突变的NSCLC患者中的应用。结果显示经独立审查委员会评估的ORR达到62%，DCR为92%。此外，赛沃替尼的中位DoR为12.5个月，中位至缓解时间（TTR）为1.4个月，中位PFS为13.7个月，大多数不良事件可以通过剂量调整得到解决[61]。INSIGHT2：这项由吴一龙教授与韩国首尔大学医院Tae Min Kim教授合作的一项国际多中心的2期临床试验探索了一种新型联合治疗方案——特泊替尼（tepotinib）与奥希替尼联合，在治疗携带EGFR突变且出现MET扩增的NSCLC患者中的疗效和安全性。结果表明，特泊替尼联合奥希替尼治疗因MET扩增而对一线奥希替尼产生耐药的EGFR突变的NSCLC患者，其ORR达到了50.0%。中位DoR为8.5个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为17.8个月。结果提示，在目前尚无批准的靶向治疗药物的临床背景下，联合使用特泊替尼和奥希替尼可能具有潜在的治疗优势，证实了联合抑制EGFR和MET的益处[62]。 GEOMETRY mono-1研究：一项由德国科隆大学医院Jürgen Wolf等人开展的全球多中心、多队列、开放标签的2期临床试验，旨在探索卡马替尼单药治疗MET突变NSCLC的疗效和安全性。初治患者使用卡马替尼的ORR达68%（95% CI，55.0~79.7），DCR达98%（95% CI，91.1~100.0），中位PFS为12.5个月（95% CI，8.3~18），中位OS为21.4个月（95% CI，15.2~30.5）。对于使用卡马替尼作为二线/三线治疗的患者，ORR为44%（95% CI，34.1~54.3），DCR达82%（95% CI，73.1~89.0），中位PFS为5.5个月（95% CI，4.2~8.1），中位OS为16.8个月（95% CI，11.6~23.8）。安全性方面，所有接受卡马替尼治疗的患者3/4级不良事件发生率为71% [63]。 KUNPENG：吴一龙团队开展的一项多中心、多队列、开放标签、单臂、2期试验将vebreltinib用于c-MET ex14突变的局部晚期或转移性NSCLC。结果显示初治患者ORR为77.1%（95% CI，59.9~89.6），而在先前接受治疗的患者中，ORR为70.6%（95% CI，44.0~89.7）。DCR为96.2%，中位DoR为15.9个月，中位PFS为14.1个月，中位OS为20.7个月，且vebreltinib的安全性是可接受的，并且总体上是可控的[64]。 KRAS突变Garsorasib（D-1553）：陆舜团队开展的一项开放标签、多中心、单臂2期试验旨在评估garsorasib在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性，ORR为52%，DCR为88.6%，中位DOR为12.5个月，中位PFS为9.1个月，中位OS为14.1个月[65]。肺腺鳞癌转分化驱动KRAS靶向治疗耐药机制：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌教授发现肺腺鳞癌转分化驱动KRAS靶向治疗耐药的产生，在深入解析其分子机制的基础上，鉴定KRT6A可以作为生物标志物有效预测患者对KRAS靶向治疗的响应[66]。 KRAS G12D特异性抑制剂：周彩存团队开发了一种高亲和力、选择性、长效且非共价的KRAS G12D抑制剂HRS-4642，在1期临床试验中，HRS-4642在剂量递增组中显示出有希望的抗肿瘤活性。此外，通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，我们揭示了HRS-4642的敏感性和耐药性谱，其中蛋白酶体被确定为敏感性靶点[67]。 HER2突变DESTINY-Lung05：这是由吉林省肿瘤医院程颖教授等开展的一项开放性、单臂2期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗在中国HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，通过独立集中审核确认的ORR为58.3%（95% CI，46.1~69.8），DCR为91.7%（95% CI，82.7~96.9），且中位PFS尚未达到（95% CI，7.2~NE），12个月PFS率为55.1%（95% CI，41.4~66.8）；在安全性方面，3/4级TRAE发生率为51.4%，最常见的不良事件包括中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少[68]。RET融合LIBRETTO-431-CNS：3期随机对照试验证实selpercatinib在CNS保护方面的明确优势。在192例患者中，150例无基线CNS转移，selpercatinib显著降低CNS进展的累计发生率（HR，0.17），并延长颅内无进展生存期（HR，0.46）。在42例基线CNS转移患者中，也观察到CNS进展和颅内无进展生存期的改善趋势。该试验强调了在一线治疗中早期识别RET融合并优先使用selpercatinib的重要性[69]。免疫治疗 JCOG2007研究：日本的一项开放标签、随机3期临床试验表明，纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合化疗，与帕博利珠单抗联合化疗相比，并未显著改善患者的OS（中位OS，23.7个月 vs. 20.5个月），且纳武利尤单抗-伊匹木单抗组146例患者中有87例（60%）发生3级或更高级的非血液学不良事件。双免联合化疗未改善患者OS且伴随了更高的严重不良事件发生率[70]。HARMONi-A研究：张力团队比较了ivonescimab联合化疗用于EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞状NSCLC的治疗效果。结果表明，ivonescimab联合化疗显著改善了先前EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC患者的PFS（中位PFS，7.06个月 vs. 4.80个月）。安全性可控[71]。 HAROMNi-2研究：周彩存教授领衔的3期试验比较了依沃西单抗和帕博利珠单抗在PD-L1表达阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的作用。研究结果表明依沃西单抗组的中位PFS达到了11.14个月，而帕博利珠单抗组的中位PFS为5.8个月。在ORR方面，帕博利珠单抗组的ORR为38.5%，依沃西单抗组则高达50%，两组间不良事件并未表现出显著差异[72]。 ATTLAS, KCSG-LU19-04研究（EGFR/ALK突变初治患者的四药联合）：这项3期临床试验评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂（ABCP）对TKI治疗后的EGFR或ALK突变NSCLC患者的疗效。ABCP组对比PC（培美曲塞联合卡铂或顺铂）组ORR分别为69.5% vs. 41.9%，中位PFS分别为8.48 vs. 5.62个月，但ABCP组和PC组的OS相似（20.63 vs. 20.27个月）。这项研究证明了抗PD-L1抗体联合贝伐珠单抗和化疗对相关靶向治疗进展的EGFR或ALK突变NSCLC患者ORR和PFS的临床益处[73]。 KEYNOTE-789：由中国国立台湾大学James Chih-Hsin Yang等人开展的3期随机双盲试验评估了帕博利珠单抗联合化疗在携带EGFR突变（19del或21L858R）且EGFR-TKI耐药NSCLC中的疗效与安全性。与单纯化疗相比，联合治疗未显著改善PFS（5.6个月 vs. 5.5个月；HR，0.80；P=0.0122）和OS（15.9个月 vs. 14.7个月；HR，0.84；P=0.0362），且≥3级TRAE发生率更高（43.7% vs. 38.6%）。尽管数据提示一定趋势，但帕博利珠单抗的加入未显著延长生存，表明该患者群体仍需进一步优化治疗策略[74]。 CheckMate 722研究：香港中文大学医学院Tony Mok等人开展的3期试验评估纳武利尤单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗失败后的EGFR突变转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。在294例患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS为5.6个月，单纯化疗组为5.4个月（HR，0.75；P=0.0528），未达到显著差异。中位OS分别为19.4个月和15.9个月，ORR为31.3%对比26.7%。然而，联合治疗的3/4级TRAE发生率更高（44.7% vs. 29.4%）。研究表明，尽管联合治疗在部分患者中显示改善趋势，但未显著延长PFS，提示免疫治疗在EGFR突变患者中的作用有限，需进一步探索更有效的治疗策略[75]。 四药对比免疫联合化疗：日本的一项3期临床试验比较了晚期非鳞NSCLC患者接受阿替利珠单抗加卡铂联合培美曲塞（APP）或阿替利珠单抗、卡铂加培美曲塞和贝伐珠单抗（APPB）的疗效。诱导治疗4个周期后，分别给予阿替利珠单抗加培美曲塞或阿替利珠单抗、培美曲塞和贝伐珠单抗维持治疗。在PFS方面，APPB组为9.6个月，APP组为7.7个月。该试验的结果并未显示APPB对非鳞状NSCLC患者的疗效优于APP，且APPB组与贝伐珠单抗相关的毒性作用增加。该试验证明在使用化疗的情况下，诱导期和维持期添加贝伐珠单抗并未使患者获益[76]。 KRAS抑制剂联合PD-1单抗：美国的一项研究评估了免疫联合KRAS G12C靶向药对晚期NSCLC的疗效和安全性。结果表明，olomorasib（50或100 mg，一日两次）与帕博利珠单抗联合使用在KRAS G12C患者中表现出良好的安全性和抗肿瘤活性，ORR为63%，DCR为93%，中位PFS未达到[77]。 小细胞肺癌四药联合一线方案：由程颖教授发起的ETER701研究比较了PD-L1抑制剂benmelstobart联合安罗替尼和标准化疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中的疗效和安全性。接受benmelstobart和安罗替尼加依托泊苷/卡铂（EC）、安慰剂和安罗替尼加EC或安慰剂加EC双药的OS分别为19.3月，13.3月和11.9月。这项免疫化疗联合多靶点抗血管生成药作为一线治疗的研究在ES-SCLC患者中实现的中位OS大于先前随机试验中的记录，且安全性可控[78]。 EXTENTORCH研究：对于ES-SCLC，程颖教授牵头比较了特瑞普利单抗联合EP方案（依托泊苷和铂类化疗）或安慰剂联合EP方案的疗效。与安慰剂相比，特瑞普利单抗改善了患者的PFS，特瑞普利组的中位PFS为5.8个月，而安慰剂组为5.6个月。特瑞普利组和安慰剂组的6个月PFS率分别为47.1%和36.3%，1年PFS率分别为18.1%和4.9%。特瑞普利单抗组的中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.3个月，两组之间的3级或更高级别治疗中出现的不良事件发生率相似[79]。 DeLLphi-300研究：tarlatamab是一种靶向Delta样配体3的双特异性T细胞接合免疫疗法。对于既往治疗进展的SCLC患者，脑转移ORR为25.0%，中位DOR为11.2个月，中位OS为17.5个月。对于脑转移患者，在基线CNS病变为≥10 mm的患者中，有62.5%的患者（16人中的10人）观察到CNS肿瘤缩小了≥10%。在DeLLphi-300延长随访中，tarlatamab在先前治疗的SCLC中表现出前所未有的生存率和潜在颅内抗肿瘤活性[80]。 PD-L1和CTLA-4双抗联合化疗一线治疗：由中山大学肿瘤防治中心黄岩团队开展的一项多中心2期试验评估了PD-L1和CTLA-4双抗联合化疗一线治疗转移性NSCLC的疗效和安全性。患者的ORR为46.0%，中位DCR为8.1个月。PFS和OS分别为5.8个月和26.6个月。该试验证明双抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC有效且可耐受[81]。 CANOPY-1研究：一项3期、随机、双盲试验显示canakinumab联合帕博利珠单抗+化疗并未延长NSCLC患者的PFS或OS（PFS均为6.8个月；中位OS，20.8个月 vs. 20.2个月；P=0.123）[82]。 HUDSON研究：一项2期伞式研究评估了含抗PD-(L)1的免疫治疗和铂类双药治疗失败后晚期NSCLC的合理联合方案疗效。共有268例患者接受了度伐利尤单抗（抗PD-L1单克隆抗体）-ceralasertib（ATR激酶抑制剂）、度伐利尤单抗-奥拉帕利（PARP抑制剂）、度伐利尤单抗-danvatirsen（STAT3反义寡核苷酸）或度伐利尤单抗-oleclumab（抗CD73单克隆抗体）。度伐利尤单抗-ceralasertib治疗组的临床获益最大，ORR为13.9%，PFS为5.8月，OS为17.4月，安全性和耐受性可控[83]。 肿瘤内大肠杆菌与免疫治疗：美国纪念斯隆凯特癌症中心Charles Rudin团队探索了接受ICI治疗的958例晚期NSCLC患者的肿瘤内大肠杆菌与生存率的关联，并在外部队列（772例患者）进行验证。研究发现在单药ICI治疗患者中，大肠杆菌阳性患者的中位OS相较于阴性患者显著延长（16个月 vs. 11个月；HR，0.73；P=0.0065），中位PFS稍微延长（3.2个月vs. 2.3个月；HR，0.82；P=0.057），而在接受化疗+ICI治疗的患者中，肿瘤内存在大肠杆菌与OS无显著关联。研究提示，肿瘤内大肠杆菌可能通过增强ICI疗效改善晚期NSCLC患者的预后[84]。 化疗及ADCDUBLIN-3研究：上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授等开展研究评估了普那布林联合多西他赛对比多西他赛单药治疗一线铂类药物治疗后进展的EGFR野生型NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，对比多西他赛，联合组显著改善中位OS（10.5月vs. 9.4月；HR，0.82；95% CI，0.68~0.99；P=0.0399）和中位PFS（3.3月vs. 2.8月；HR，0.79；95% CI，0.66~0.96；P=0.0174），ORR明显高于对照组（14% vs. 8.5%；P=0.0404）。在安全性方面，普那布林联合治疗组的不良事件发生率与对照组相似（99.6% vs. 99.3%），并且显著降低4级中性粒细胞减少症发生率（27.8% vs. 5.3%；P<0.0001）[85]。
EVOKE-01研究：由西班牙国立癌症中心Luis Paz-Ares等人开展的一项随机、开放、多中心的3期临床试验评估戈沙妥珠单抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）与多西他赛在接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗后的转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。结果显示，戈沙妥珠单抗的中位OS为11.1个月，多西他赛为9.8个月（HR，0.84；95% CI，0.68~1.04；P=0.0534），虽未达统计学显著差异，但数值上呈改善趋势；PFS和ORR差异不显著（PFS的HR，0.92；ORR，13.7% vs. 18.1%）。安全性方面，戈沙妥珠单抗在3级及以上不良事件、停药和减量等指标上均优于多西他赛（3级及以上不良事件发生率，66.6% vs. 75.7%）。研究提示，戈沙妥珠单抗在改善生存期和耐受性方面具有潜在优势，为后线治疗提供了新的选择[86]。 TROPION-Lung01研究：由韩国成均馆大学医学院Myung-Ju Ahn等开展的3期临床试验旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、有或无可靶向基因组改变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。初步研究结果证实，Dato-DXd组较多西他赛组患者显示出中位OS获益趋势（12.9个月 vs. 11.8个月；HR，0.94；95% CI，0.78~1.14）和中位PFS获益（4.4个月 vs. 3.7个月；HR，0.75；95% CI，0.62~0.91；P=0.004），在肿瘤缓解率方面，Dato-DXd组较多西他赛组明显提高（26.4% vs. 12.8%）。在安全性方面，Dato-DXd治疗的总体耐药性良好。与多西他赛组相比，Dato-DXd组≥3级不良事件的发生率更低（26% vs. 42%）[87]。 LUMINOSITY研究：telisotuzumab vedotin是c-Met抑制剂领域首个递交上市申请的ADC产品。一项单臂2期试验显示，telisotuzumab vedotin在既往治疗失败EGFR野生型c-MET高表达患者中的ORR为34.6%，中位DOR为9.0个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.6个月；在c-MET中等表达患者中的ORR为22.9%，中位DOR为7.2个月，中位PFS为6个月，中位OS为14.2个月，不良反应通常可控[88]。 局部巩固及治疗EGFR-TKI联合胸部放疗：山东省肿瘤医院李宝生教授开展了一项多中心、随机、3期临床试验，对比了EGFR突变的寡转移性NSCLC患者一线接受EGFR-TKI或TKI联合胸部放疗（TRT）的疗效及安全性。结果显示，EGFR-TKI联合TRT组的PFS（HR，0.57；P=0.004）和OS（HR，0.62；P=0.029）显著改善。EGFR-TKI单药治疗组的中位PFS和中位OS分别为10.6个月和26.2个月，EGFR-TKI联合TRT组的中位PFS和中位OS分别为17.1个月和34.4个月，EGFR-TKI联合TRT组的局部控制率更好。研究表明，EGFR-TKI联合放疗显著改善寡转移性EGFR突变NSCLC患者生存获益，TRAE可接受且可耐受[89]。
CURB研究：一项2期、开放标签的随机对照试验旨在评估SBRT在至少接受过一线系统治疗后的寡进展乳腺癌或NSCLC患者中的疗效。结果显示，在所有患者中，SBRT+标准系统治疗组患者的中位PFS为7.2个月，而单纯标准系统治疗组患者的中位PFS为3.2个月（HR，0.53；P=0.0035）；在NSCLC患者中，SBRT+标准系统治疗组患者的中位PFS显著优于标准系统治疗组（10.0个月 vs. 2.2 个月；HR，0.41；P=0.0039）。在安全性方面，标准治疗组和SBRT组的≥2级不良事件发生率分别为41%与62% [90]。 TURBO-NSCLC研究：一项美国回顾性研究分析了317例携带EGFR和ALK突变的NSCLC脑转移患者的数据，其中200例仅接受TKI治疗，117例接受TKI联合脑转移灶立体定向放疗（SRS）。结果显示，TKI组和TKI+SRS组的中位OS相似（41个月 vs. 40个月；P=0.5），但TKI+SRS显著延长了无CNS进展时间（HR，0.63；P=0.033）。TKI+SRS组的局部CNS控制显著改善（HR，0.30；P<0.001），但对CNS远端控制无显著改善。亚组分析显示，脑转移灶>1 cm的患者从SRS中获益更多[91]。 LUNAR研究：2024年10月15日，美国FDA正式批准电场疗法TTFields联合多西他赛或PD-1/PD-L1抑制剂用于铂类疗法期间或之后病情进展的转移性NSCLC。获批主要是基于一项随机、开放、多中心的3期临床试验LUNAR。结果显示，与单独使用标准治疗相比，TTFields+标准治疗延长了OS，中位OS分别为13.2个月和9.9个月（HR，0.74；95% CI，0.56~0.98；P=0.035）。安全性方面，TTFields+ICI组与单独接受ICI组之间的不良事件发生率相近（99% vs. 92%），肺炎发生率相当（5% vs. 6%）；TTFields + ICI组的不良事件大多是1/2级局部皮肤刺激，3级不良事件的发生率为4.5% [92]。 思考：AI技术的发展逐步优化了现有工具（影像和病理）在分型和预测特定事件上的作用，在提高诊断效率和功能方面也超出了固有认知，将为精准医学提供更有力的支撑。 新药百花齐放，肺癌中所有Ⅰ类变异基本被覆盖，需要更多针对Ⅱ/Ⅲ类重要突变以及可塑性变异的治疗思路。可用于晚期肺癌的局部治疗手段也在增加，提供了新的疗效增长点。一个迫切的需求是研究者们在提供新药证据的同时，有更多的资源和精力投入到治疗策略的优化当中。 多药联合疗法探索增多，但偏向简单叠加，我们期待更多相互协同的有机组合方案，例如，适配动态机制变化的药物，使用时机和布局的优化（如笔者团队提出的ChemoHoliday免疫治疗方案[93]，通过化疗增敏、去化疗维持、按需再挑战的设计来优化四药治疗的排兵布阵）。
总结与展望
现阶段进展提示以下肺癌治疗的发展趋势和方向： 1. 防控关口前移，更多的研究着力于肺癌早期诊出及管理；2. 充分利用AI使现有诊断工具（影像、病理）的功用最大化，实现更多强大的功能；3. 新的工具使诊断和治疗逐步实现无创化，比如基于影像/标志物的人工智能取代现有的侵入性检查方式，电场治疗实现非侵入干预等；4. 结合精准分型和动态监测技术选择和调整治疗方案，获得最优治疗效果（如下图所示）；5. 更有针对性的药物层出不穷，尽快确定适合的应用场景并提高其可及性非常关键；在适应证扩展方面需要修正循证医学的局限，并革新评审体系；6. 低毒特性使组合疗法的探索增多，需要在药物机理的基础上进行有机结合，克服异质性和可塑性，而非简单的叠加。 对比2019年笔者团队执笔的年度盘点，2024年顶刊上来自中国或者海外华人的研究已经成为主导力量。
“长风破浪会有时，直挂云帆济沧海”。再见，2024；期待，2025。
优化治疗的思路[94]：在面向整体人群的指南推荐的基础上，通过新型技术对异质性人群进行精准分型（精准医学）以及分层/动态调整（适应性医学），最终结合极致、全面的分析实现千人千方的个体化诊疗。
致谢：感谢熊珊、李凤、王慧婷、黎才琛、郑欣、陈沛玲、付文海、李坚福、程博、余凯等协助整理资料。
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