PACIFIC-6试验：在 III 期不可切除的 NSCLC中，序贯放化疗 (sCRT) 后使用度伐利尤单抗的安全性和有效性结果
Safety and efficacy outcomes with durvalumab after sequential chemoradiotherapy (sCRT) in stage III, unresectable NSCLC (PACIFIC-6)
研究背景
在Ⅲ期、安慰剂对照的 PACIFIC 试验中，同步CRT (cCRT) 后使用度伐利尤单抗显著提高了III期不可切除 NSCLC 患者的生存率，且安全性可控。由于许多患者不适合 cCRT， 2期PACIFIC-6试验 (NCT03693300) 旨在评估 sCRT 后使用度伐利尤单抗的安全性。我们报告了PACIFIC-6的主要安全性分析和次要疗效分析。
研究方法
ECOG PS ≤2且铂类sCRT后无进展的患者被纳入，接受度伐利尤单抗1500mg IV q4w治疗，治疗时间为≤24 个月或直至进展、不可接受的毒性或同意撤回。主要终点是度伐利尤单抗的安全性/耐受性，定义为在治疗开始后 6 个月内发生的3/4级可能相关 AE (PRAE) 的发生率。PFS和ORR（研究者评估；RECIST v1.1）和 OS 是次要终点。通过 Kaplan-Meier 方法分析 PFS 和 OS。
研究结果
截至2021年7月15日，共有117名受试者入组；114 (97.4%) 例为PS 0/1，3例 (2.6%) PS 2。中位年龄为68.0岁（65.8% ≥65 岁），62.4%为男性，37.6%/50.4%/11.1% 为IIIA /B/C期非小细胞肺癌。98.3%的患者患有其它既往/现存的疾病，主要是血管 (59.0%)、呼吸 (53.8%)和代谢 (51.3%)疾病。中位治疗持续时间为 32.0周（37.6%的患者在数据截止时仍在进行治疗）。总体上，94.9%的患者有任何等级的不良反应（AE），76.9% 的患者有PRAE。18.8%有3/4级AE，4.3%有3/4级PRAE（1.7%有3/4级PRAE肺炎）；所有3/4级PRAE 的患者均在6 个月内发生这些事件（4.3%；95% CI，1.4-9.7）。分别有21.4% 和 16.2% 的AE和PRAE导致治疗中断；肺炎是导致停药的最常见 PRAE（10.3%）。2 名患者(1.7%) 有致命的 AE；1名是 PRAE（肺炎）。疗效结果列于表中。
研究结论
sCRT 后使用度伐利尤单抗与 PACIFIC 试验中cCRT 后使用度伐利尤单抗具有相似的安全性，并且在体弱和老年人群中显示出令人鼓舞的初步疗效。
尽管PACIFIC模式已成为不可手术的局部晚期NSCLC的标准治疗方案，但III期NSCLC具有高度的异质性，并非所有患者都适合cCRT，尤其是年龄较大或体弱多病的患者可能无法耐受同步放化疗。PACIFIC-6是一项评估序贯放化疗（sequential chemoradiation，sCRT）后度伐利尤单抗治疗的安全性和有效性的Ⅱ期临床研究。
2023年欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年度会议上对PACIFIC-6研究的最终分析结果进行了展示：在sCRT后未进展的患者中，接受度伐利尤单抗维持治疗的安全性与PACIFIC研究相似，中位OS时间为39.0个月，3年OS率为56.5%。
研究背景：
III期、安慰剂对照的PACIFIC研究证实同步放化疗后给予度伐利尤单抗治疗可以显著改善局部晚期、不可手术切除患者的生存，且具有可管理的安全性。但是，由于多数患者接受续贯放化疗，并不适合入组该研究，PACIFIC-6研究旨在探索续贯放化疗后未进展的患者，给予度伐单抗维持治疗的疗效及安全性。
研究方法：
接受铂类药物为基础的续贯放化疗、PS＜2分且疾病未进展的患者入组本研究，接受度伐利尤单抗1500mg治疗，每4周一次，治疗周期上限为24周期(与PACIFIC研究的12个月不同)，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或者患者撤销知情同意。主要研究终点为接受度伐利尤单抗治疗的安全性及可耐受性，定义为：治疗开始后6个月内，出现治疗相关3度及以上治疗相关的不良反应，次要终点为ORR、PFS及OS。
研究结果：
共计117例患者接受筛查，97.4%的患者PS评分0-1分，中位年龄68岁，62.4%的患者为男性，IIIa、IIIb及IIIc期的患者占比分别为37.6%、50.4%和11.1%，98.3%的患者有医学合并症，包括血管疾病(59%)、呼吸疾病(53.8%)及代谢性疾病(51.3%)，分别有94.9%和76.9%的患者出现任何级别的全因、治疗可能相关的不良反应，3度级以上不良反应发生率分别为18.8%和4.3%，16.2%的患者因治疗相关的不良反应导致治疗终止，其中肺炎是最常见的原因(10.3%)，1.7%的患者出现致命性不良反应。患者ORR为17.1%，中位PFS为10.9个月，12个月的PFS率为49.6%，中位OS为25个月，12个月的OS率为84.1%。
研究结论：
续贯放化疗后未进展的局部晚期且不可手术切除的患者，给予度伐单抗维持治疗显示了一定的疗效及与PACIFIC研究相似的安全性。 关于PACIFIC-6研究的几点疑问及思考PACIFIC-6研究为局部晚期、不可手术切除的患者接受免疫治疗提供了重要的数据，是阿斯利康公司进军局晚期版图的一块重要拼图，但是，笔者有几点思考和疑问：
研究设计：
PACIFIC-6研究为II期临床研究，而PACIFIC研究为III期临床研究，从证据级别而言，显然，PACIFIC研究的级别更高，但是，从涵盖的人群而言，PACIFIC研究涵盖的人群更少，即使在欧美国家，能接受同步放化疗的患者比例也不过40-50%，而在中国，这一比例会更少，因此，为什么对于人群更多且更贴近真实世界诊疗模式的PACIFIC-6研究，却采用了II期临床研究，而不是与PACIFIC研究一致的III期临床研究。且通常，III期临床研究所需要的样本含量会更大。入组困难的设计了大样本，入组相对方便且更贴近临床实践的，设计了小样本。笔者个人的理解：虽然续贯放化疗临床最常见，但并不是当时的标准疗法，而只是一个退而求其次的选择，临床研究设计中，对于传统治疗方案的颠覆应该在标准治疗基础上进行。不得不说，阿斯利康的出发点是科学的，不过如果笔者来设计，可能会倾向于类似于301研究的设计，即把同步和续贯的患者均纳入，而后将其设定为分层因素，并对续贯放化疗的比例进行限定。
主要研究终点选择：
PACIFIC研究设置了PFS和OS的双重研究终点，而PACIFIC-6研究将安全性设定为主要研究终点，PFS及OS均为次要终点，这意味着这两个参数并未参与样本含量计算。度伐利尤单抗是一款已经成熟的药物，在PACIFIC-6之前，PACIFIC研究也已经证实了与放疗联合的可行性(PACIFIC研究在2016年已经完成入组，2017年数据公布，笔者基于Clinicaltrial上的注册号查询到，PACIFIC-6研究于2018年10月才进行注册，注册前一般不会进行患者招募及入组)，对于这个研究，选择安全性作为主要终点的考量是什么？
研究结果及解读：
PACIFIC-6研究中，患者的中位PFS为10.9个月，中位OS为25个月，与PACIFIC研究中位PFS 17.2个月、中位OS 47.5个月存在较大差异，当然有的读者可能注意到，PACIFIC研究是同步放化疗后的免疫维持，疗效自然会更好，但同时需要注意的是，PACIFIC研究只给予1年的度伐利尤单抗维持，而PACIFIC-6研究给予2年的维持治疗。为何两项研究的结果会存在如此巨大的差异？比较完两项研究，从研究设计来看，PACIFIC-6研究的整体证据级别明显低于PACIFIC研究(单臂vs. 随机对照；II期vs. III期；安全性终点vs. 疗效终点)笔者整体的感觉是，阿斯利康公司还是把宝压在了PACIFIC研究上，需要基于该研究数据申报适应症上市，而PACIFIC-6研究只是为临床续贯用药提供部分数据，对该研究的定位低于PACIFIC研究。
PACIFIC-6：序贯放化疗后 度伐利尤单抗维持治疗具有可行性
PACIFIC-6研究是一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究，旨在探索序贯放化疗后未进展的患者能否从度伐利尤单抗的维持治疗中获益。中期数据显示初步疗效获益，本次大会则报告了PACIFIC-6的最终分析结果。
研究纳入符合入组标准的III期不可手术的NSCLC患者，患者接受序贯放化疗（至少两周期化疗，剂量为60Gy±10，在化疗结束后6周内开始放疗）。度伐利尤单抗治疗剂量为1500mg，每4周一次，治疗时间24个月。主要研究终点为6个月内出现的3级以上治疗相关不良反应，次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）及ORR、OS。
图 PACIFIC-6研究设计
▌安全性结果
截至2023年3月20日，共有117名患者入组。中位治疗时间为 41.0 周。4.3%（95% CI：1.4-9.7）的患者在6个月内出现了3/4级围术期不良事件（PRAE），6.0% 的患者在整个研究期间出现了3/4级PRAE（1 名患者出现了导致死亡的PRAE）。其中肺炎是最常见的任意等级PRAE（17.1%）和3/4 级PRAE（1.7%）。
图 安全性结果
▌疗效结果
在32.6个月的中位随访时间中（范围：4.4-45.7），患者中位OS为39.0个月（95% CI：30.6-无法计算），3年OS率为 56.5%（95% CI：46.4-65.5），中位PFS为13.1个月（95% CI：7.4-19.9）。
研究结果表明，序贯放化疗后接受度伐利尤单抗具有可控的安全性，同时显示出良好的抗肿瘤活性。对于不适合同步放化疗的患者，序贯放化疗后使用度伐利尤单抗也是合理的治疗策略。
参考文献：
- Garassino M C, Mazieres J, Reck M, et al. Durvalumab after sequential chemoradiotherapy in stage Ⅲ, unresectable NSCLC: the phase 2 PACIFIC-6 trial[J]. J Thorac Oncol, 2022,17(12):1415-1427.
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