转移性神经内分泌肿瘤的全身治疗（综述）

RADIANT-3研究
RADIANT-3研究(Yao J，2016)中显示，与安慰剂相比，依维莫司将晚期胰腺神经内分泌瘤患者（NET）的中位PFS（无进展生存期）提高至6.4个月。在这里，将继续呈现该研究的OS（总生存期）数据和对OS有影响的生物标志物数据。
试验选取晚期，晚期，进行性，低或中等程度胰腺NET的患者，随机入组使用依维莫司10mg/天（n = 207）或安慰剂（n = 203）进行治疗。如果患者出现疾病进展，允许患者从安慰剂组进入依维莫司组。正在进行试验的病人在进行最终PFS分析后可被告知并由研究人员决定是否进入依维莫司组进行继续治疗。在意向治疗人群中使用分层对数秩检验进行OS分析。同时，确定嗜铬粒蛋白A，神经元特异性烯醇化酶和多种可溶性血管生成标志物的基线水平并探讨其对OS的影响。
从2007年7月至2014年3月共招募的410例患者中，共225例接受了依维莫司治疗，包括172名（85％）最初被随机分配到安慰剂组的患者。统计结果显示，随机分配至依维莫司组患者的中位OS为44.0个月（95％CI，35.6至51.8个月），随机分配至安慰剂组的患者中位OS为37.7个月（95％CI，29.1至45.8个月）（危险比为0.94; 95％CI， 0.73〜1.20; P = 0.30）。高基线水平表达的嗜铬粒蛋白A，神经元特异性烯醇化酶，胎盘生长因子和可溶性血管内皮生长因子受体1均为影响OS的不良预后因素。治疗过程中最常见的不良反应为口腔炎，皮疹和腹泻。
从试验结果可以看到，依维莫司治疗后晚期胰腺神经内分泌瘤患者（NET）的中位OS达到44个月，这是此类患者在目前三期临床中所报道过的最长生存期。尽管 统计学意义，但依维莫司治疗后，患者的生存获延长了6.3个月。这一结果可能是受组间交叉患者的影响。

SANET-p研究
SANET-p是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照，并在中国21家医院开展的III期临床研究。入组人群为低级别（G1）或中级别（G2）初治或经治的进展期/晚期pNET患者，所有患者以2:1随机分组至索凡替尼300mg/qd治疗组或安慰剂治疗组，治疗直至病情进展，安慰剂组进展的患者转为接受索凡替尼治疗。研究主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）；次要终点为盲态独立影像评估委员会（BIIRC）评估的PFS，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缩瘤效果、缓解持续时间（DoR）、到达疾病缓解的时间（TTR）、总生存期（OS）、安全性等。
SANET-p研究基于优异的疗效，在中期数据分析时提前被独立数据监察委员会(IDMC)推荐终止研究。研究中期数据分析截止时，共入组172例晚期胰腺NET患者，随机接受索凡替尼(113例)或安慰剂(59例)治疗。两组患者基线特征较为均衡，其中中级别(G2)患者占比较大(索凡替尼组占87.6%，安慰剂组占84.7%)，两组经治患者比例分别为65.5%和61.1%。
研究结果显示，与安慰剂相比，索凡替尼能够显著延长研究者评估的PFS，索凡替尼和安慰剂组分别为10.9个月和3.7个月(HR=0.491，95%CI 0.319~0.755，P=0.0011)。
结果显示，索凡替尼治疗组与安慰剂组相比，研究者评估的中位PFS为10.9个月vs 3.7个月，独立影像评估的中位PFS为13.9个月vs 4.6个月。ORR 为19.2% vs 1.9%，索凡替尼组减瘤患者比例达84%，安全性方面整体良好。
索凡替尼显著延长盲法独立审查委员会(BIIRC)评估的PFS，索凡替尼和安慰剂组分别为13.9个月和4.6个月(HR=0.339，95%CI 0.209~0.549，P<0.0001)。索凡替尼ORR(19.2% vs 1.9%)、DCR(80.8% vs 66.0%)等次要研究终点方面也均优于安慰剂组。索凡替尼是迄今为止，p-NET治疗的靶向药物中ORR最高(19.2%)的药物，显示出良好的p-NET治疗效果。索凡替尼组减瘤患者比例达84%，安全性方面整体良好，治疗相关不良事件与既往早期临床研究一致，最常见的不良反应为蛋白尿、高血压、腹泻等。

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转移性神经内分泌肿瘤的全身治疗
转移性神经内分泌癌的全身治疗

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参考文献：

• Yao J, Pavel M, Lombard-Bohas C, Van Cutsem E, Voi M, Brandt U, et al. Everolimus for the Treatment of Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Overall Survival and Circulating Biomarkers From the Randomized, Phase III RADIANT-3 Study. J Clin Oncol 2016.
• Xu J, Shen L, Bai C, Wang W, Li J, Yu X, Li Z, Li E, Yuan X, Chi Y, Yin Y, Lou W, Xu N, Bai Y, Zhang T, Xiu D, Wang X, Yuan Y, Chen J, Qin S, Jia R, Lu M, Cheng Y, Zhou Z, Li J, He J, Su W. Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1489-1499. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30493-9. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32966810.