马上注册，阅读更多内容，享用更多功能！
您需要 登录 才可以下载或查看，没有账号？立即注册 
×
研究背景
塞普替尼是一种高度选择性的、具有较强血脑屏障渗透能力的RET抑制剂，此前在针对RET融合患者的I/II期临床研究中显示了疗效。而帕博利珠单抗与铂类-培美曲塞的联合方案，则基于Keynote-189的成功成为非EGFR、ALK突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。不过，此前有回顾性研究显示，该模式对于RET融合患者疗效有限，基于此，研究者尝试对比塞普替尼与化疗±帕博利珠单抗一线治疗RET融合阳性NSCLC患者的疗效和安全性。
研究设计
这是一项随机、III期临床研究，试验组患者接受塞普替尼治疗，对照组则依据研究者判断接受化疗或化疗联合帕博利珠单抗治疗。研究主要终点为接受帕博利珠单抗（ITT-pembro）的人群及总体人群中的无进展生存期（PFS），经BICR评估为疾病进展后的对照组患者可交叉至塞普替尼组。
研究结果
总计212例患者纳入ITT-pembro，在中期分析节点，塞普替尼组和对照组的中位PFS分别为24.8个月和11.2个月（HR 0.46; 95% CI, 0.31 - 0.70; P<0.001），两组的客观缓解率（ORR）分别为84%和65%。在总体人群中，也观察到塞普替尼组患者一致的获益趋势。在29名基线有可测量脑转移病灶的患者中，塞普替尼组的颅内ORR为82.4% (95% CI: 56.6, 96.2)，对照组为58.3% (95% CI: 27.7, 84.8)。中位缓解持续时间未达到。
图1. ITT-pembro人群PFS K-M曲线
图2. 总体人群 PFS K-M曲线
图3. BICR评估的疗效对比
安全性方面，塞普替尼组和对照组发生≥3级不良事件（AEs）的比例分别为70%和57%，其中，塞普替尼组最常见的≥3级不良事件分别为ALT升高（22%）、高血压（20%）与AST升高（13%），对照组最常见的≥3级不良事件则分别为中性粒细胞减少（28%）、贫血（10%）、血小板减少症（7%）与白细胞减少（7%）。具体如下图4所示，两组总体安全性结果与既往报道一致。
图4. 安全性结果对比
该研究显示了在RET融合晚期NSCLC患者的一线治疗中，塞普替尼对比铂类化疗±帕博利珠单抗显著提高了PFS获益。
Leading PI 周彩存教授解读研究
塞普替尼一线PFS较对照组翻倍，成为RET+NSCLC一线标准治疗首选。
LIBRETTO-431研究具有重要临床意义，由于少见突变患者基数较小，往往难以开展大规模III期临床研究，因此，LIBRETTO-431研究将提供重要的循证医学证据，该研究也进一步提示对于与吸烟无关的少见突变患者，免疫治疗难以起到理想疗效。未来，随着塞普替尼建立RET融合NSCLC的标准治疗模式，在其他针对RET融合突变的创新药物临床研究中，对照组也将不再是化疗，而是成为标杆的塞普替尼。
其次，该研究是由中国研究者领导的全球III期临床研究，体现了中国研究者在全球学术舞台中话语权的提高。
塞普替尼可视为RET靶点的完美药物，此前在针对RET融合/突变的转移性甲状腺癌治疗中显示了非常好的疗效，成为甲状腺癌治疗中的重要药物。在肺癌中，本次LIBRETTO-431研究则显示，塞普替尼一线治疗RET融合NSCLC患者，取得非常惊艳的PFS和ORR表现，其中中位PFS对比对照组提升超过一倍，由11.2个月提升至24.8个月，对比既往其他药物都难以取得如此优秀的PFS表现。缓解方面，塞普替尼组ORR高达84%，较对照组的ORR提升接近20%，改善非常显著。在脑转移患者这一关键考验中，ORR达到了82%，展现了优秀的颅内抑制活性及对脑转移的预防作用。
总生存方面，塞普替尼组虽然数据还未成熟，但也显示了较化疗组的获益，未来我们还将进一步保持随访，观察塞普替尼靶向治疗对总体OS的改善。
另外，我们也观察到与化疗相比，塞普替尼对患者生活质量的改善，延长了症状恶化时间，在保障患者更好生活质量的前提下取得了很好的疗效。安全性方面，虽然塞普替尼组患者有出现肝功能异常的问题，但对于临床医生来说这类不良反应并不陌生，管理手段熟练，仅有极少数患者需要停药，整体安全性较为可靠。
基于塞普替尼在临床研究中的优异表现，考虑到一线化疗失败后，很多患者在后线治疗的疗效受限，我们应将塞普替尼尽早用于一线治疗，成为RET融合阳性一线标准治疗首选，帮助患者在保证高生活质量的前提下，获得更长的生存获益。同时，在已有靶向治疗药物的前提下，我们需要提高晚期NSCLC患者接受RET融合检测的关注度，将其与EGFR、ALK、ROS1等一致列为推荐检测。检测方法则可以采取RT-PCR或NGS。
来源：
Zhou C, Solomon B, Loong HH, Park K, Pérol M, Arriola E, Novello S, Han B, Zhou J, Ardizzoni A, Mak MP, Santini FC, Elamin YY, Drilon A, Wolf J, Payakachat N, Uh MK, Rajakumar D, Han H, Puri T, Soldatenkova V, Lin AB, Lin BK, Goto K; LIBRETTO-431 Trial Investigators. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 16;389(20):1839-1850. doi: 10.1056/NEJMoa2309457. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870973; PMCID: PMC10698285.
|
|
