TRIDENT-1：瑞普替尼（Repotrectinib，TPX-0005）治疗局部晚期或转移性ROS1+ 非小细胞肺癌

TRIDENT-1研究是一项I/II期、全球、多中心、单臂、开放标签、多队列临床试验 (NCT03093116)。研究ROS1-TKI瑞普替尼在局部晚期或转移性ROS1+ 非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗中的优异疗效和安全性表现。
研究的纳入标准为局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者，主要疗效终点为盲法独立中心评审根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。研究者针对71例既往接受过1线铂基化疗和/或免疫治疗且未接受ROS1 TKI治疗的患者，以及56例既往接受过ROS1 TKI治疗且未接受铂基化疗和/或免疫治疗的患者进行了疗效分析。

结果：
对 71 名未接受过 ROS1 TKI 治疗（之前接受过最多 1 种铂类化疗和/或免疫治疗）的患者和 56 名接受过 1 种 ROS1 TKI 且未接受过铂类化疗或免疫治疗的患者进行了疗效评估。主要疗效结果指标是根据 RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查评估的总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)。ROS1 TKI 初治组中确认的 ORR 为 79% ，而先前接受 ROS1 抑制剂治疗的患者为38%。两组的中位 DOR 分别为 34.1 个月和 14.8 个月。在具有可测量的 CNS 转移的患者以及 TKI 治疗后出现耐药突变的患者的颅内病变中观察到了缓解。
对比既往针对ROS1靶点采用的一代药物克唑替尼，瑞普替尼的短期、长期疗效都取得了显著提高，且对于脑转移人群也取得了显著疗效。针对ROS1突变初治患者，瑞普替尼为患者带来了长期的无进展生存(PFS)获益，在中位随访24.0(14.2-66.6)个月时，瑞普替尼的中位PFS达到35.7个月，接近3年。
客观缓解率(ORR)达到79%；对于ROS1突变经治且无化疗的患者，瑞普替尼也展示出良好的缓解表现，ORR达到38%，中位PFS为9.0个月。
瑞普替尼可以更好地透过血脑屏障。在TRIDENT-1研究中，对于基线伴脑转移且基线存在可测量的颅内病灶的ROS1+ NSCLC患者，瑞普替尼治疗后地颅内ORR可达到89%，TKI初治队列和既往接受1种TKI而无化疗队列的基线无脑转移患者在接受治疗的 18 个月内均未发生首次颅内进展。该研究显示，在现有的ROS1-TKI中，瑞普替尼可以作为脑转移人群的临床优选。
ROS1 TKI初治队列患者的确认ORR为79%（95%CI：68%-88%），ROS1 TKI经治队列的确认ORR为38%（95%CI：25%-52%）；两队列的中位DOR分别为34.1（95%CI：25.6-NE）个月和14.8（95%CI：7.6-NE）个月。

其中Ⅱ期研究部分，根据治疗史将ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者纳入了4个扩展队列。结果显示，TKI初治队列（71例）的中位随访时间为33.9个月，cORR为79%，中位DoR为34.1个月，中位PFS为35.7个月，展现了在TKI初治的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中持续展现了持久的临床活性。

安全性分析显示，最常见的（>20%）不良反应为头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、乏力、认知障碍和肌肉无力。

推荐剂量
FDA推荐的用药剂量为：repotrectinib160 mg，qd，随餐或空腹口服，持续14天后，剂量增加至160 mg，bid，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

Repotrectinib是新一代ROS1和TRK抑制剂，在既往研究中展现出对ROS1+经治和未经治患者具有可观疗效。本次大会报道了全球 I/II期TRIDENT-1试验中Repotrectinib治疗ROS1+NSCLC脑转移患者的结果。
此项研究分成4个队列，包括ROS1-TKI初治对接（EXP-1），1个前线ROS1-TKI且1个前线铂类化疗的经治队列（EXP-2），2个前线ROS1-TKI且无化疗史的经治队列（EXP-3），1个前线ROS1-TKI且无化疗史的经治队列（EXP-4）。结果表明，EXP-1组和EXP-4组确认的ORR（cORR）为89%（95%CI，65%-99%）和33%（95%CI，16%-55%）（图3）。


图3 中位随访时间和研究结果
并且在EXP-1组（n=8）和EXP-4组（n=12）基线有可测量的脑转移的患者中，repotrectinib治疗的颅内ORR（icORR）为88%（95%CI，47%-100%）和42%（95%CI，15%-72%）（图4）。截止至2022年6月20日，两个队列中患者的颅内缓解持续时间（DoR）为1.9-14.8+个月以及3.0-11.1+个月，并且有86%和80%的患者目前仍在持续用药治疗中。因此，无论既往治疗情况如何，repotrectinib对于ROS1+脑转移患者都具有一定疗效。


图4 颅内ORR结果

参考文献

• FDA approves repotrectinib for ROS1-positive non-small cell lung cancer. News release. FDA. November 15, 2023.
• Jessica Jiyeong Lin. et al.Intracranial and systemic efficacy of repotrectinib in advanced ROS1 fusion-positive (ROS1+) non-small cell lung cancer (NSCLC) and central nervous system metastases (CNS mets) in the phase 1/2 TRIDENT-1.2023ASCO, Abstract 9017
  

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