RET融合

导读RET基因是每个人都会携带的原癌基因，正常情况下RET基因受人体自身调控限制，不会引起正常细胞或肿瘤细胞的过度增长。但是一但发生突变，就会导致癌细胞产生。
2020年美国FDA先后批准了两款针对这一罕见基因突变的靶向药物，selpercatinib和Pralsetinib，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者以及RET突变或融合的甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。


正文RET基因解读

RET基因是一个原癌基因，全名：proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret，位于10号常染色体长臂(10q11.2)，全长60kb，包含21个外显子，编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白。RET基因在器官生成和神经发育中起到重要的作用。

RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶，可以激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K及STAT等，诱导细胞增生。RET常以本身断裂再与另一基因融合，重组成一新基因，具备自我磷酸化且持续激活，KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET和NCOA4-RET是非小细胞肺癌中已发现的RET融合基因，是继ALK、ROS1之后与肺癌密切相关的第三种融合基因。

RET融合突变概率

RET基因融合在肺癌、甲状腺癌、食管癌等常见肿瘤中都可出现是多种类型肿瘤的罕见驱动基因，包括60%的甲状腺髓样癌（MTC）、约10%的甲状腺乳头状癌，约1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC），约1%的食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和白血病患者。

RET基因在不同肿瘤类型的突变形式和频率

RET融合检测方法



1、荧光原位杂交（FISH）

在单基因检测中存在局限性，无法始终如一地鉴定融合伴侣。

    2、PCR

可检测已知RET融合，可用于细胞标本，主要缺点无法检测新的或未知伴侣，会低估RET融合发生率。

3、免疫组织化学（IHC）

由于可变的染色模式和弱的反应性，假阳性和假阴性发生率高，检测RET融合中受到限制。

  4、高通量测序（NGS）

可以对多个基因进行同时测序分析，

目前可以检测出100、300甚至500左右的基因

，从而可以对包括基因融合和等位基因频率在内的多个突变进行高灵敏度检测，

有利于医生帮助患者进行药物选择。

NGS方法在如RET融合突变这样的罕见突变的检测上更具优势。

但NGS技术操作复杂、数据庞大分析困难、成本高。

RET基因融合当前靶向治疗手段

1、卡博替尼（XL184）

2012年11月29日获FDA批准上市，用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌；用于治疗晚期肾癌；用于二线治疗晚期肝癌。

2、凡德他尼（vandetanib）

2011年4月6日获FDA批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或转移的甲状腺髓样癌。是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

3、普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）

2020年9月4日，美国FDA批准Blueprint Medicines的口服RET抑制剂Pralsetinib（BLU-667，普拉替尼，商品名Gavreto）上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。

2020年12月2日，FDA宣布已经加速批准普雷西替尼的扩展适应症，用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，和RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。
4、塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292）
今年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。RET融合临床在研药物

1、HA121-28

HA121-28由石药集团下属企业研发，是一款口服用药的多靶点抑制剂药物，对于EGFR、RET、VEGFR等靶点均有抑制效果，同时具备抗血管生成和抗肿瘤的效果，对于肿瘤细胞和组织的杀伤能力更强，并具备广谱抗癌的潜力。
2、普雷西替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）经病理学和可靠的基因检测报告证实，且临床医师确诊为致癌性 RET 融合驱动的 甲状腺癌：包括如乳头状甲状腺癌（PTC），滤泡状癌（Hürthle 细胞癌），低分 化甲状腺癌等。不包括甲状腺髓样癌（MTC）


结语

目前，针对RET融合突变的患者国内已经展开临床招募，包括大家熟知的BLU-667,大家可以联系小编

咨询详细招募标准；或扫描下方二维码，符合标准的患者，可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至微信

进行申请，留下联系方式，等待专业招募顾问审核结果。

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Ret 原癌基因定位于 10 号染色体 10q11.2，含 21 个外显子，全长约 60kb，编码一种跨膜的酪氨酸蛋白激酶受体，其对神经内分泌系统、肾脏发育、神经嵴细胞增殖分化及肠神经系统发育具有重要作用[1]。Ret 基因编码的受体酪氨酸激酶，当与 KIF5B、CCDC6、ACON4、TRIM33 等基因发生融合后，会持续激活 RET 酪氨酸激酶区域及下游的 PI3K/AKT、RAS/MAPK 等信号通路， 进而引起肿瘤的发生[2,3]。

参考文献
[1]        Salvatore D, et al. Tyrosines 1015 and 1062 are in vivo autophosphorylation sites in ret and ret-derived oncoproteins. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Oct;85(10):3898-907.
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[3]        Takahashi M, Ritz J, Cooper GM. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell. 1985 Sep;42(2):581-8.

所处肿瘤相关信号通路：
激酶融合
受体酪氨酸激酶/生长因子信号途径
基因改变与治疗相关性：
Ret 原癌基因在甲状腺乳头状癌中的激活机制为基因重排，其重排方式主要有三种，Ret 原癌基因分别与同一染色体的 H4 及 ELEI 基因重排后产生了 Ret/PTCl 和 Ret/PTC3 型癌基因，与 17 号染色体的 RIa 基因重排后产生了 Ret/PTC2 型癌基因。在这 3 种重排方式中，Ret/PTC1、Ret/PTC3 重排基因约占所有重组基因的 90%，且前者更为多见。Ret 原癌基因发生重排后其编码的酪氨酸蛋白激酶功能区可发生持续的激活，通过下游信号的传导使细胞发生恶性转化。甲状腺癌是内分泌系统较常见的恶性肿瘤之一，占头颈部肿瘤的首位。据 2007 年甲状腺癌流行病调查显示，甲状腺癌发病率约为 3.1/10 万，女性为 10.6/10 万，年新增发病率为 16%。甲状腺乳头状癌（PTC）起源于甲状腺滤泡上皮细胞，是甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型，占所有甲状腺肿瘤的 80%。
RET 基因融合在非小细胞肺癌中的发生频率约为 1%，主要发生于年轻、非吸烟的腺癌患者。NCCN 指南建议 RET 基因发生融合的非小细胞肺癌患者可以从 Cabozantinib 治疗中获益[1]。

参考文献
[1] Drilon, Alexander ； et al. Response to cabozantinib in patients with RET fusion positive lung adenocarcinomas. Cancer Discov 2013 3:630–635.

甲状腺癌是头颈部最为常见的恶性肿瘤，根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌（TC）可分为甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺未分化癌（ATC），其中PTC和FTC合称分化型甲状腺癌（DTC）[1]。RET为甲状腺癌的重要驱动基因，其变异主要包括RET基因点突变和RET基因融合两种改变形式。据报道，10%~20%的PTC患者为RET融合阳性，而超过95%的家族性MTC和约50%的散发性MTC患者中存在RET突变[2]。既往放射性碘难治性DTC和晚期MTC的标准疗法为多激酶抑制剂（MKI），随着选择性RET抑制剂的出现，甲状腺癌的精准治疗又向前迈进了一步。

RET原癌基因位于第10号常染色体长臂(10q11.2)，编码一种具有酪氨酸激酶活性的单次跨膜糖蛋白受体，RET激酶受体可通过细胞内酪氨酸残基的自磷酸化激活，触发包括RAS-MARK、PI3K-AKT、JAK-STAT、PLCγ等与细胞增殖及存活相关的信号通路。研究发现，包括甲状腺癌在内的多种肿瘤的发生发展与RET基因异常激活密切相关[3]。
MTC分为散发性和家族性。多发性神经内分泌肿瘤（MEN）2型为常染色体显性遗传疾病，包括2A、2B和家族性髓样癌，目前家族性MTC（FMTC）被认为是MEN2A的疾病谱[1]。MTC常发生RET基因点突变，其中FMTC常见的突变密码子为E768、L790、V804、S891和C634等。而在散发性MTC中，M918T为最常见的突变位点，且可能与更差的预后有关[4,5]。
PTC约占全部甲状腺癌的85%～90%[1]。RET基因重排是PTC常见的基因变异类型之一，在辐射诱发的PTC患者和儿童PTC患者中，RET基因重排发生率更高[4]。RET/PTC重排最常见的融合为CCDC6（59%）和NCOA4（36%）[5]。

在NSCLC领域，相对EGFR、ALK及ROS1等临床常见驱动基因，RET、HER2、BRAF等罕见驱动基因发展较为滞后。近几年，随着转化性研究的开展，相关药物的研发，这些罕见驱动基因的靶向治疗逐渐进入临床。其中以普拉替尼为代表的RET-TKI已获得FDA及NMPA批准用于治疗RET基因变异肿瘤，因此，近期RET融合阳性NSCLC倍受关注。

RET融合变异是由日本学者发现的，在甲状腺癌中较为常见，在NSCLC中发生率约1.0%~2.5%。部分早期患者在接受手术治疗之后确诊为RET融合阳性。对于不可手术切除的患者，在RET靶向药物未可及时，RET融合阳性NSCLC的治疗手段主要为传统放化疗。后来，一些非选择性RET抑制活性的多靶点激酶抑制剂（MKI）在RET融合NSCLC中取得了一定的疗效，但并不甚让人满意，而且其毒副作用较大。

近几年RET-TKI药物普拉替尼及LOXO-292几乎同时被研发出来，在国内外临床研究中显示出了出色的疗效和可耐受的安全性。其中，普拉替尼已在中国获批上市，是我国患者可及的RET-TKI药物。


RET融合阳性患者往往有着年龄较轻、无吸烟史、腺癌的特点，因此，尤其推荐这部分患者接受RET基因检测。此外，对于EGFR阳性NSCLC治疗耐药的患者，可再次活检，进行RET基因检测，这有助于发现其耐药机制。

1、RET基因的结构与功能

RET（Rearranged during Transfection）原癌基因最早于1985年由 Takahashi等通过人类T细胞淋巴瘤DNA转染小鼠NIH-3T3细胞而发现并命名[1]。RET原癌基因定位于第10号染色体长臂（10q11.21），其DNA全长约为60Kb，含有21个外显子，其编码的RET蛋白属于受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）蛋白家族，是由1143个跨膜氨基酸残基构成的蛋白聚合体，具有RTK的经典结构：一个富含半胱氨酸的钙粘连素样细胞外区、一个跨膜区和一个具有催化酪氨酸激酶作用的细胞内区[2]。

RET蛋白的主要配体属于神经胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）家族。RET的生理活化依赖于GDNF家族配体和其共受体GDNF受体-α蛋白家族成员复合物形成，诱导RET同源二聚化及磷酸化，从而激活多个信号转导级联反应，诱导细胞增生，参与调节细胞的生长和分化[3,4]。胚胎发育过程中RET基因对神经系统、肾、内分泌器官、精子等的生长、发育发挥着关键的作用，对成体的影响则主要表现在神经系统[5]。

2、RET基因突变和融合变异可导致肿瘤发生

RET基因的改变在不同类型癌症患者中总的发生率为1.8%，基因改变的类型包括基因突变（38.6%）、基因融合（30.7%）、基因扩增（25%）、基因重排、重复和缺失，其中RET基因点突变和RET基因融合可以使RET基因逃脱配体调控，自我磷酸化强化、信号转导功能增强，促使激酶的活化以及原癌基因的转化，诱发肿瘤生成[6]。

RET基因在肿瘤患者中的活化机制主要包括以下两点[7]：

图1 RET融合和突变均可使激酶活化

（DD，二聚化结构域；ECD，胞外域；

TKD，酪氨酸激酶域。）

（1） RET基因点突变。RET基因突变包括胚系突变和体细胞突变。RET胚系突变与多发性内分泌腺瘤2型（MEN2）密切相关，包括MEN2A，MEN2B和家族性MTC（FMTC）。MEN2A患者受RET基因C634Y、 C634R位点突变影响，MEN2B患者受RET 基因 M918T位点突变的影响。RET体细胞突变约占散发性MTC的65%，约占所有MTC的四分之三，最常见的突变位点是M918T。RET体细胞突变还与散发性嗜铬细胞瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、Merkel细胞癌等多种肿瘤相关。

（2） RET基因融合（图2）。RET融合均为体细胞融合，至今未发现胚系RET融合。不同的染色体间易位或染色体内倒位、串联重复或中间缺失可导致基因融合。RET原癌基因能与多种基因发生融合，常以本身断裂再与另一基因接合的方式，导致RET的激酶结构域编码区的3’端与多种异源上游伴侣基因的5’端发生融合，重组成一个新的基因（融合基因）。常见的伴侣基因包括CCDC6、NCOA4和KIF5B，都定位在10号染色体，通过臂内倒位(CCDC6、NCOA4)和臂间倒位(KIF5B)发生重排。断点主要发生在RET ll号内含子，产生的融合只包括RET的胞内激酶部分；亦可发生在7和10号内含子，产生的融合除了胞内部分，还包括跨膜区。

RET融合导致不依赖配体的二聚化和RET激酶的组成性激活，激活下游信号通路，包括MAPK、PI3K、JAK–STAT、PKA和PKC信号通路，造成细胞的过度增殖。另外，RET融合导致激酶活化还可诱导产生其他细胞因子出现特异生物学表型，最终导致肿瘤的发生和发展[3,4,7]。

图2 恶性肿瘤中的RET重排[7]

3、RET融合基因的发现以及与RET融合基因相关的肿瘤类型

1990年，Grieco等在甲状腺乳头状癌中检测到RET融合基因CCDC6-RET，这是首次在人类肿瘤组织中发现RET融合基因[8]。RET重排在散发甲状腺乳头状癌中发生率约5-10％，在有辐射暴露史的甲状腺乳头状癌中发生率高达60-80%，CCDC6–RET和NCOA4–RET是PTC中最常见的RET融合基因。2012年，来自韩国、日本及美国的4个独立研究小组分别报道了肺癌中的首个RET融合蛋白KIF5B-RET并明确了其致癌性[9-12]。RET重排在非小细胞肺癌中发生率约1-2％。

除甲状腺乳头状癌和肺癌外，RET基因重排还与多种其他肿瘤的发生和发展有着密切的关系，如结直肠癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、涎腺导管内癌、慢性粒细胞白血病、Spitz肿瘤等，这些肿瘤中RET基因重排发生率均较低[3,13-14]。

4、非小细胞肺癌中RET融合基因的类型及发生率[9-12,15-32]

迄今为止，非小细胞肺癌中共报道了至少30种RET融合基因类型，见表1。最常见的融合为KIF5B-RET、CCDC6-RET及NCOA4-RET，其发生率见图3。

表1 NSCLC中RET融合基因的类型

图3 NSCLC中RET基因融合类型分布

5、RET基因融合非小细胞肺癌的临床病理特征

RET融合NSCLC更多表现为：患者相对年轻，多为非吸烟者，组织学类型主要为腺癌，伴有其它驱动基因突变的可能性低，分期晚，易发生脑转移。但在不同的研究中其临床病理特征存在一定差异。

Wang Rui等[33]的研究显示，936例NSCLC中13例（1.4%）检出RET融合基因，其中腺癌11例（11/633，1.7%），腺鳞癌2例（2/24，8.3%），融合类型包括9例KIF5B-RET，3例CCDC6-RET及1例NCOA4-RET。RET基因融合的腺癌患者年龄更年轻（≤ 60 years; 72.7%），多数从不吸烟（81.8%），肿瘤分化更差，组织学亚型多为实体型(63.6%) ，肿瘤体积小(≤ 3 cm) ，多伴有 N2 淋巴结转移 (54.4%)，中位无复发生存时间为20.9个月。

一项对欧洲、亚洲和美洲29个中心、165例RET重排非小细胞肺癌患者的研究显示[23]，RET重排NSCLC中位年龄为61岁，大多数患者从不吸烟（63％），组织学类型主要为腺癌（98％），临床分期91％为进展期（III/IV期），中位无进展生存期为2.3个月，中位总生存期为6.8个月。

一项中国人群的回顾性研究显示[31]，6125例肺癌患者中84例（1.4%）发现RET重排，患者中位年龄58岁，女性稍多（56.0%），组织学类型主要为腺癌(73.8%) ，也有少数鳞状细胞癌及腺鳞癌，KIF5B-RET是最常见的融合类型（53.8％），其中K15-R12是最常见的变异（71.9％）。

Tsuta 等[34]检测了1874例NSCLC，其中22例（1.2％）显示RET融合，组织学类型均为腺癌，乳头型及贴壁型居多，54.5％（12/22）至少局部存在具有胞浆粘蛋白生成的细胞。RET融合NSCLC患者的预后较差，绝大多数（82.7%～91%）确诊时已处于晚期（III/IV期）[22,32,35]。

RET融合NSCLC患者易发生脑转移。一项来自韩国的单中心回顾性研究[35]，对59例接受过治疗的RET融合NSCLC患者进行了分析，诊断时已有28.8%（n=17）的患者发生脑转移，随访期间又有18.6%（n=11）的患者发生脑转移，发生脑转移的中位时间为19个月，24个月时脑转移的累积发生率大于60%。

6、RET融合类型及共突变基因对预后的影响

不同RET融合基因亚型NSCLC预后可能存在差异，Aaron 等的回顾性分析显示[36]，CCDC6-RET融合患者比KIF5B-RET融合患者总生存期更长（中位总生存期分别为113.5个月及37.7个月）。Chang Lu等[32]的研究中，KIF5B-RET融合患者与非KIF5B的RET融合患者，中位总生存期分别为18.4个月和20.3个月。

RET融合NSCLC约41%～73%存在伴发突变，其中最常见的伴发突变是TP53[31,32]，发生率在37.7％～42.5%，并发驱动基因EGFR，KRAS，HER2，BRAF，ALK和ROS1突变少见。Chang Lu等[32]的研究显示伴有TP53突变的患者比不伴TP53突变的患者总生存期短，其中位OS分别为18.4个月与24.8个月。

7、RET融合是NSCLC EGFR-TKI获得性耐药机制之一

绝大多数肺癌接受EGFR-TKI治疗1～2年内会出现耐药，受体酪氨酸激酶(RTK)融合是EGFR-TKI获得性耐药的机制之一。一项回顾性研究[37]分析了3873例EGFR突变肺癌患者的基因组数据，发现其中16例在EGFR-TKI治疗期间发生基因融合，其中6例（37.5%）为RET融合，其余为ALK (n=5, 31.3%), NTRK1 (n=4, 25.0%), ROS1 (n=1, 6.3%), 和 FGFR3 (n=1, 6.3%)融合。

8、RET多激酶抑制剂和选择性抑制剂的耐药机制[38-39]

RET作为酪氨酸激酶受体，与其他酪氨酸激酶在激酶结构域的序列和结构上具有相似性。目前针对RET的靶向药物多为多靶点RTK抑制剂如Cabozantinib, Lenvatinib, Sorafenib, Vandetanib, Ponatinib, Sunitinib和Alectinib。一系列的临床试验也显示了多激酶抑制剂在RET融合NSCLC中的治疗作用。RET选择性抑制剂Selpercatinib (LOXO-292) 和Pralsetinib (BLU-667) 最近在晚期RET融合阳性NSCLC中表现出了良好的抗肿瘤活性和安全性，两者都获得了美国FDA对这一适应症的批准。

RET多激酶抑制剂和选择性抑制剂耐药机制主要包括以下三种：RET二次突变（如RET Gatekeeper突变V804L/M），获得RET以外的其它突变以及旁路激活。

表2 RET多激酶抑制剂和选择性抑制剂的耐药机制[38]

Lin等分析了选择性RET抑制剂的耐药机制。通过分析18例RET融合NSCLC接受Selpercatinib或Palsetinib治疗后23份活检或血浆样本，利用NGS及FISH分析耐药分子机制，发现2例（10%）耐药患者中检测到RET G810突变，分别为G810S和G810C；3例（15%）耐药患者中检测到MET扩增；1例患者中发现KRAS扩增。高选择性RET抑制剂耐药机制包括RET二次突变和旁路激活（如MET扩增），后者更为常见。

参考资料：（向上滑动阅览）

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RET 基因位于 10 号染色体的长臂上，编码 RET 蛋白，属于受体酪氨酸激酶，在正常 神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺 C 细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表 达。RET 蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等），导致 细胞增殖、迁移和分化。RET 基因突变有融合和突变二种重要方式，在多种肿瘤中有发生，但在不同的肿瘤中，RET 突变或融合的发生率不同。据统计，1%～2%非小细胞肺癌（NSCLC）患者发生 RET 基因融合，超过 50%的甲状腺髓样癌（MTC）患者发生 RET 基因点突变， 10%～20%的乳头状甲状腺癌患者发生 RET 基因融合。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺 癌和其他癌症中也观察到 RET 基因突变，而在耐药、EGFR 突变的 NSCLC 患者中也观察 到 RET 融合。目前，FDA 批准 Selpercatinib（LOXO-292）和 Pralsetinib(BLU-667)两款选择 性 RET 抑制剂用于治疗成人转移性 RET 融合阳性 NSCLC。2021 年 3 月，普拉替尼
（BLU-667）获得中国 NMPA 批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的 RET 融合非 小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，成为中国第一个获批的高选择性 RET 抑制剂。近日 Turning Point Therapeutics 公司发布了其研发的RET 靶向药TPX-0046 的初步临床研究数据，数据显示 TPX-0046 对曾接受过 RET 靶向治疗的患者有一定疗效，有可能克服已获批的选 择性 RET 抑制剂的耐药。

认识基因，获得更多肿瘤治疗可能 | RET

proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret

近20年来，随着分子生物学技术迅猛发展，陆续发现了不同类型的肿瘤驱动基因，由此推动了针对驱动基因的精准靶向治疗。目前，靶向治疗已作为大多数驱动基因阳性肿瘤晚期患者的一线治疗方案，显著改善了患者生存质量，极大地延长了患者生存期。在前几期我们分别介绍了EGFR、KRAS、BRAF、HER2等等临床上较为常见的肿瘤基因异常，本期，就为大家再介绍一个在大多数肿瘤中突变率虽然不高，但却幸运地拥有不少靶向药的基因——RET。

01
RET是什么？

1985 年，Takahashi 通过人淋巴瘤 DNA 转染鼠 NIH3T3 细胞时鉴定出原癌基因 RET。RET基因由1143个跨膜氨基酸残基组成的氨基酸激酶受体复合体，分为胞外区、胞内区、跨膜区3个区域，编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体，可以激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K及STAT等，诱导细胞增生。

RET参与的信号通路

RET常以本身断裂再与另一基因融合，重组成一新基因，具备自我磷酸化且持续激活，从而导致肿瘤的发生。KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET和NCOA4-RET是非小细胞肺癌中已发现的RET融合基因，是继ALK、ROS1之后与肺癌密切相关的第三种融合基因。此外，RET激酶持续活化的肿瘤细胞能产生趋化因子、细胞因子，影响肿瘤细胞的侵袭、迁移。多项研究均已证实肿瘤的发生发展与RET基因融合密切相关。

除了RET融合，RET基因致癌突变还包含点突变、基因重排及拷贝数变化。甲状腺髓样癌常发现RET基因点突变，RET基因融合多见于肺癌、结直肠癌、甲状腺乳头状癌等实体肿瘤中，基因重排及拷贝数变化多见于乳腺癌中。

RET在各癌种中的突变率

02
哪类人需要检测RET？

《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》建议所有晚期/转移性 NSCLC 患者在进行首次基因检测时，应包括 RET 基因融合，以指导一线治疗选择（推荐等级：1A）。

建议对其他驱动基因突变 NSCLC 患者靶向治疗进展后进行包括 RET 融合的基因检测，以指导后续用药选择（推荐等级：2）。

03
如何检测RET？

目前检测RET融合的方法有免疫组织化学（IHC）、荧光原位交（FISH）实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和第二代基因测序（NGS）。NMPA批准用于检测RET基因融合的方法有NGS和PCR。对于RET融合的检测需要结合检测方法的敏感度、特异度、可及性以及成本综合考虑。

检测方式	优缺点
NGS	可进行包括DNA和RNA水平检测，特点是敏感度高，可同时检测多个靶点，且可对组织或液体标本检测。
RT-qPCR	可以快速、简便检测RET融合基因，但仅限于检测引物设计范围内的已知融合，无法检出未知融合，可能导致假阴性结果，由于不同融合伴侣混管，因此无法明确融合伴侣。此外，该检测结果的准确性高度依赖标本RNA的质量。
FISH	检测经典RET融合（KIF5B-RET、CCDC6-RET）的敏感度为100%，但检出其他非经典融合如NCOA4-RET的敏感度仅为66.7%。
IHC	检测RET融合的敏感度为50%~100%，特异度为30%~90%，综合敏感度和特异度，IHC并不推荐用于RET检测。

对此，《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》建议优先使用包含 RET 基因的 DNA-NGS 检测。在NGS不可及的情况下，推荐选择 RT-qPCR 检测，在样本量较少或质量不佳时，可选择FISH检测（推荐等级：1A）。DNA-NGS 检出 RET 5'端保留融合，建议通过RNA-NGS 验证是否有活性（推荐等级：2）。

对于送检样本选择，《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》建议优先选择组织学或细胞学样本，不可获取或不足时，可以考虑液体标本包括血液、癌性脑脊液和癌性胸腹腔积液（推荐等级：1A）。

04
RET已获批的靶向药有哪些？

药物	获批适应症
卡博替尼（XL184）	2012年11月29日获FDA批准上市，用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌；用于治疗晚期肾癌；用于二线治疗晚期肝癌。
凡德他尼（vandetanib）	2011年4月6日获FDA批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或转移的甲状腺髓样癌。是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。
普拉替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）	2020年9月4日，美国FDA批准Blueprint Medicines的口服RET抑制剂Pralsetinib（BLU-667，普拉替尼，商品名Gavreto）上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。 2020年12月2日，FDA宣布已经加速批准普拉替尼的扩展适应症，用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，和RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。 2021年3月，NMPA批准普拉替尼用于既往经含铂联合化疗治疗的局部晚期或转移性RET基因融合型NSCLC患者的治疗。
塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292）	2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。

05
RET-TKI治疗后耐药怎么办？

晚期RET融合型NSCLC患者予以RET-TKI治疗后不可避免会出现获得性耐药。其机制包括RET靶内及靶向外旁路出现激活。RET靶向内耐药指靶点激酶出现获得性耐药突变，在使用RET抑制剂过程中产生，导致RET激酶活性即使在RET抑制剂作用下仍持续激活状态。靶向外旁路激活是指绕开RET激通路激活其他细胞信号通路，目前研究发现高选择性RET-TKI耐药主要以靶向外旁路激活为主，关于RET靶向治疗后耐药突变机制报道有限。

2023年美国临床肿瘤学会大会上发布了RETgistry初始数据报告，对来自89例RET抑制剂治疗后进展患者的105个活检时间不同的组织或血液样本进行分析后显示：13%的样本检出获得性RET突变（G810X 10%），46个样本（44%）检出潜off-target耐药突变，包括MET扩增（12%）BRAF V600E突变或融合（3%）KRAS突变（1%）ERBB2扩增（2%）EGFR扩增（3%）ROS1融合（1%）ALK融合（1%），以及PIK3CA激活突变或PTEN丢失（5%）。

RET融合阳性NSCLC中对RET TKIs获得性耐药性的机制

对此，《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》给出的意见是：对 RET-TKI继发耐药进展患者，建议再次活检明确耐药的分子机制，进行多学科讨论后确认治疗方案，鼓励患者参加相应的临床试验（推荐等级：1B）。

RET-TKI治疗后表现为寡进展的患者，建议在继续使用RET-TKI的基础上联合应用局部治疗：表现为无症状缓慢进展的患者，建议继续使用 RET-TKI（推荐等级：1B）

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参考文献：

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认识基因，获得更多肿瘤治疗可能 | RET proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret 近20年来，随着分子生物学技术迅猛发展，陆续发现了不同类型的肿瘤驱动基因，由此推动了针对驱动基因的精准靶向治疗。目前，靶向治疗已作为大多数驱动基因阳性肿瘤晚期患者的一线治疗方案，显著改善了患者生存质量，极大地延长了患者生存期。在前几期我们分别介绍了EGFR、KRAS、BRAF、HER2等等临床上较为常见的肿瘤基因异常，本期，就为大家再介绍一个在大多数肿瘤中突变率虽然不高，但却幸运地拥有不少靶向药的基因——RET。 01 RET是什么？ 1985 年，Takahashi 通过人淋巴瘤 DNA 转染鼠 NIH3T3 细胞时鉴定出原癌基因 RET。RET基因由1143个跨膜氨基酸残基组成的氨基酸激酶受体复合体，分为胞外区、胞内区、跨膜区3个区域，编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体，可以激活下游多种信号途径，如RAS、PI3K及STAT等，诱导细胞增生。 RET参与的信号通路 RET常以本身断裂再与另一基因融合，重组成一新基因，具备自我磷酸化且持续激活，从而导致肿瘤的发生。KIF5B-RET、CCDC6-RET、TRIM33-RET和NCOA4-RET是非小细胞肺癌中已发现的RET融合基因，是继ALK、ROS1之后与肺癌密切相关的第三种融合基因。此外，RET激酶持续活化的肿瘤细胞能产生趋化因子、细胞因子，影响肿瘤细胞的侵袭、迁移。多项研究均已证实肿瘤的发生发展与RET基因融合密切相关。 除了RET融合，RET基因致癌突变还包含点突变、基因重排及拷贝数变化。甲状腺髓样癌常发现RET基因点突变，RET基因融合多见于肺癌、结直肠癌、甲状腺乳头状癌等实体肿瘤中，基因重排及拷贝数变化多见于乳腺癌中。 RET在各癌种中的突变率 02 哪类人需要检测RET？ 《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》建议所有晚期/转移性 NSCLC 患者在进行首次基因检测时，应包括 RET 基因融合，以指导一线治疗选择（推荐等级：1A）。 建议对其他驱动基因突变 NSCLC 患者靶向治疗进展后进行包括 RET 融合的基因检测，以指导后续用药选择（推荐等级：2）。 03 如何检测RET？ 目前检测RET融合的方法有免疫组织化学（IHC）、荧光原位交（FISH）实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和第二代基因测序（NGS）。NMPA批准用于检测RET基因融合的方法有NGS和PCR。对于RET融合的检测需要结合检测方法的敏感度、特异度、可及性以及成本综合考虑。 检测方式 优缺点 NGS 可进行包括DNA和RNA水平检测，特点是敏感度高，可同时检测多个靶点，且可对组织或液体标本检测。 RT-qPCR 可以快速、简便检测RET融合基因，但仅限于检测引物设计范围内的已知融合，无法检出未知融合，可能导致假阴性结果，由于不同融合伴侣混管，因此无法明确融合伴侣。此外，该检测结果的准确性高度依赖标本RNA的质量。 FISH 检测经典RET融合（KIF5B-RET、CCDC6-RET）的敏感度为100%，但检出其他非经典融合如NCOA4-RET的敏感度仅为66.7%。 IHC 检测RET融合的敏感度为50%~100%，特异度为30%~90%，综合敏感度和特异度，IHC并不推荐用于RET检测。 对此，《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》建议优先使用包含 RET 基因的 DNA-NGS 检测。在NGS不可及的情况下，推荐选择 RT-qPCR 检测，在样本量较少或质量不佳时，可选择FISH检测（推荐等级：1A）。DNA-NGS 检出 RET 5'端保留融合，建议通过RNA-NGS 验证是否有活性（推荐等级：2）。 对于送检样本选择，《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》建议优先选择组织学或细胞学样本，不可获取或不足时，可以考虑液体标本包括血液、癌性脑脊液和癌性胸腹腔积液（推荐等级：1A）。 04 RET已获批的靶向药有哪些？ 药物 获批适应症 卡博替尼（XL184） 2012年11月29日获FDA批准上市，用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌；用于治疗晚期肾癌；用于二线治疗晚期肝癌。 凡德他尼（vandetanib） 2011年4月6日获FDA批准上市，用于治疗不可切除的局部晚期或转移的甲状腺髓样癌。是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。 普拉替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667） 2020年9月4日，美国FDA批准Blueprint Medicines的口服RET抑制剂Pralsetinib（BLU-667，普拉替尼，商品名Gavreto）上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。 2020年12月2日，FDA宣布已经加速批准普拉替尼的扩展适应症，用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，和RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。 2021年3月，NMPA批准普拉替尼用于既往经含铂联合化疗治疗的局部晚期或转移性RET基因融合型NSCLC患者的治疗。 塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292） 2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。 05 RET-TKI治疗后耐药怎么办？ 晚期RET融合型NSCLC患者予以RET-TKI治疗后不可避免会出现获得性耐药。其机制包括RET靶内及靶向外旁路出现激活。RET靶向内耐药指靶点激酶出现获得性耐药突变，在使用RET抑制剂过程中产生，导致RET激酶活性即使在RET抑制剂作用下仍持续激活状态。靶向外旁路激活是指绕开RET激通路激活其他细胞信号通路，目前研究发现高选择性RET-TKI耐药主要以靶向外旁路激活为主，关于RET靶向治疗后耐药突变机制报道有限。 2023年美国临床肿瘤学会大会上发布了RETgistry初始数据报告，对来自89例RET抑制剂治疗后进展患者的105个活检时间不同的组织或血液样本进行分析后显示：13%的样本检出获得性RET突变（G810X 10%），46个样本（44%）检出潜off-target耐药突变，包括MET扩增（12%）BRAF V600E突变或融合（3%）KRAS突变（1%）ERBB2扩增（2%）EGFR扩增（3%）ROS1融合（1%）ALK融合（1%），以及PIK3CA激活突变或PTEN丢失（5%）。 RET融合阳性NSCLC中对RET TKIs获得性耐药性的机制 对此，《晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）》给出的意见是：对 RET-TKI继发耐药进展患者，建议再次活检明确耐药的分子机制，进行多学科讨论后确认治疗方案，鼓励患者参加相应的临床试验（推荐等级：1B）。 RET-TKI治疗后表现为寡进展的患者，建议在继续使用RET-TKI的基础上联合应用局部治疗：表现为无症状缓慢进展的患者，建议继续使用 RET-TKI（推荐等级：1B） 点击蓝字 关注我们 The World Earth Day ” 参考文献： 李龙，胡振红，刘海潮，等. RET基因融合阳性晚期非小细胞肺癌的研究进展 [J]. 联勤军事医学， 2023， 37 （11）：989-993. DOI：10.13730/j.issn.2097-2148.2023.11.018. 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会，中华医学会杂志社肺癌研究协作组，中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 晚期RET融合阳性非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华肿瘤杂志，2023，45（12）：991-1002. 焦佳媛，邢久歌，柴宝山. RET原癌基因在甲状腺癌中的研究进展 [J]. 生物技术进展， 2023， 13 （06）：895-899. DOI：10.19586/j.2095-2341.2023.0002. 罗定远，廖健伟. 甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识（2021版） [J]. 中华普通外科学文献（电子版）， 2022， 16 （01）：1-8. Verrienti A， Grani G， Sponziello M， Pecce V， Damante G， Durante C， Russo D， Filetti S. Precision oncology for RET-related tumors. Front Oncol. 2022 Aug 24;12：992636. doi：10.3389/fonc.2022.992636. PMID：36091144; PMCID：PMC9449844. Novello S， Califano R， Reinmuth N， Tamma A， Puri T. RET Fusion-Positive Non-small Cell Lung Cancer：The Evolving Treatment Landscape. Oncologist. 2023 May 8;28（5）：402-413. doi：10.1093/oncolo/oyac264. PMID：36821595; PMCID：PMC10166168.