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编译：田红霞 伍思培（广东省肺癌转化医学重点实验室）
肺癌是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因。世界各地的肺癌发病率和死亡率有很大的差异，反映了各地吸烟模式、环境风险因素和基因因素的差异。吸烟是肺癌的主要危险因素。全球肺癌发病率的差异很大程度上受吸烟，性别和经济发展现状的影响。控制烟草是降低肺癌死亡率的全球战略核心。环境和职业的肺癌危险因素（如未经加工的生物质燃料、石棉、砷和氡等）也可导致某些地区的肺癌发病率增加。在过去的十年里，大队列临床研究已证实低剂量CT筛查通过提高肺癌的早期诊治降低了肺癌死亡率。低剂量CT在经济发达国家已经被推荐应用于肺癌高危人群筛查，并在世界范围内推广实施。本文对肺癌的全球流行病学进行了概述、讨论了肺癌的危险因素和对减少全球风险所做出的努力，总结了肺癌的筛查政策以及它们在全球范围内的实施情况。
关键点
1. 肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其发病率和死亡率趋势在不同的国家差异较大，并在很大程度上反映了吸烟趋势的差异。
2. 虽然吸烟是最普遍的肺癌危险因素，但是环境暴露如生物燃料、石棉、砷和氡都是重要的肺癌危险因素，暴露水平在全球范围内差异很大。
3. 肺癌的发病率和死亡率在经济发达国家最高，这些国家的吸烟率在几十年前就达到了顶峰，现在发病率和死亡率大多已在达到顶峰后呈现下降趋势。
4. 经济发达国家肺癌死亡率的降低反映了发病率的降低（反映了吸烟人数的减少），以及晚期患者治疗策略的改善，包括免疫疗法和靶向治疗等。
5. 在烟草流行后期的低收入和中等收入国家，肺癌的发病率和死亡率都在增加。因此减轻烟草排放在减轻全球肺癌负担中具有重要意义。
6. 低剂量CT筛查可降低肺癌死亡率，但是与其他癌症筛查计划相比，肺癌筛查计划的采纳速度较慢，接受程度有限。
肺癌是全球范围内一种非常具有侵袭性和高度流行性的疾病，2020年估计有220万新发病例和180万人死亡。在全球范围内，肺癌是男性癌症死亡的主要原因，女性癌症死亡的第二大原因，仅次于乳腺癌。总体而言，世界不同地区的男女发病率和死亡率差异很大，男性肺癌发病率和死亡率大约是女性的两倍。到目前为止，吸烟是全球肺癌的主要危险因素；然而环境暴露（如生物燃料、砷、氡、工业致癌物和空气污染）也会升高肺癌发病率和致死率，环境暴露可能因不同国家而有很大差异。此外，肺癌的某些组织病理学特征在世界不同地区有所不同，如病理亚型（腺癌或鳞癌）和细胞突变频率（例如EGFR突变），这可能反映了吸烟模式、环境暴露和遗传的特定区域差异。肺癌也有特定的人群特征，如女性、艾滋病毒感染者和不吸烟者。
1.肺癌的全球流行病学
肺癌主要分为小细胞癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC占所有病例的85%，其中最常见的组织学类型是腺癌（40%），其次是鳞癌（25%）。在1990s，腺癌超过鳞癌成为经济发达国家最常见的亚型，同时也是女性（27-54%）和从未吸烟者（53-70%）最常见的亚型。在中低收入国家（LMICs）肺腺癌的发病率近年也在增加。
肺癌的发病率和死亡率在国际上差异很大。全球肺癌发病率的差异很大程度上反映了吸烟模式的差别，不同性别和经济发展差异（图1）。在经济发展水平较高的国家，肺癌的发病率和死亡率要高出3-4倍。国家经济发展水平是根据人类发展指数（HDI）划分，该指数结合了人均国内总收入、预期寿命和受教育水平等。
图1 肺癌的全球流行病学
（蓝色：男性 红色：女性）
1.1发达国家的肺癌流行病学
在经济发达国家即HDI最高的国家，男性的肺癌发病率在1980s开始下降，反映了吸烟的趋势在几十年前达到顶峰并持续性下降。在女性，肺癌发病率的高峰发生1990s，此后每年略有下降，但发病率下降的程度因国家不同而有差别（图2）。
在美国，男性和女性的肺癌发病率都在下降，男性的下降幅度更大。事实上，现在美国女性的肺癌发病率要高于男性，尤其是1960年以后出生的女性。有趣的是，这一趋势并不能完全用吸烟的历史变化来解释。在美国和其他几个地理区域的女性比男性更有可能患上与吸烟无关的肺癌。研究报道，在2011年至2016年期间，90%的男性肺癌和84%的女性肺癌与吸烟有关（现在或以前吸烟）。但是，不吸烟年轻人（20-49岁）的发病率正在增加，只有81%的男性和74%的女性肺癌患者有吸烟史（现在或以前吸烟）。在种族和民族方面，来自美国的数据表明，非西班牙裔白人和黑人的肺癌发病率最高；这在很大程度上反映了吸烟的差异，虽然对吸烟致癌的易感性差异和尼古丁代谢的差异也与种族相关。美国的肺癌死亡率仍然占所有癌症死亡人数的近四分之一。因为治疗水平的提高和早期诊断的患者增加，近年来死亡率有所下降。早在2013年至2016年之前美国死亡率已经在下降，尤其在2016年左右美国更广泛地实施肺癌筛查，早期诊断改善了死亡率。2019年，男性的死亡率与1990年的峰值相比下降了56%，女性的死亡率与2002年的峰值相比下降了32%。肺癌死亡率也因种族不同有很大差异，黑人和非西班牙裔白人的死亡率最高（每10万人39人，每10万人40人），西班牙裔（每10万人中有16人）和亚裔美国人（每10万人中有21人）死亡率最低。黑人男性的肺癌死亡率比白人男性下降得更快，这减少了两者之间的差异。可惜由于种族不平等的持续存在，延迟了黑人男性的早期诊断以及治疗率较低。
在欧洲，肺癌发病率同样是西方国家中最高的。和美国相似，男性发病率快速下降。在英国，男性肺癌发病率下降速度快于女性。经济发达（HDI高）的欧洲国家，男性肺癌发病率也在下降。法国和西班牙的发病率保持稳定，反映吸烟流行率仍较高。在欧洲女性中，肺癌发病率仍在上升，除了英国、丹麦和荷兰的女性发病率已经趋于稳定或正在下降。肺癌是欧洲男性死亡的主要原因，是女性癌症死亡的第二大原因，肺癌死亡率因各国而异，差别很大。在欧洲NSCLC患者的5年平均生存率为15%，但各国间差异很大（从立陶宛10%到瑞士20%）。在HDI高的欧洲国家如英国，男性和女性的肺癌死亡率都在下降。整个欧洲男性肺癌死亡率正在下降，但是在大多数欧洲国家女性的肺癌死亡率并未下降。但是，截至到2023年，欧洲女性的肺癌死亡率总体上已停止上升，预计未来死亡率也将下降。与西欧相比，中欧或东欧国家的肺癌死亡率趋势不太乐观。在2000年至2017年期间，保加利亚、葡萄牙和罗马尼亚的肺癌死亡率有所上升。在比较欧洲国家、美国的死亡率时，必须考虑到癌症登记数据质量方面的差异。例如，位于中部或东欧（如匈牙利和罗马尼亚）的国家制定癌症登记的时间比西欧大多数国家晚，导致肺癌诊断和死亡的相关数据缺失。
在亚洲，HDI高的国家如日本和韩国，其肺癌发病率和死亡率都很高，与美国和欧洲类似，但是男女之间的发病率差距更大，因为男性的肺癌发病率没有急剧下降，而女性的发病率虽然在上升，但仍然很低。反映了这些国家在吸烟流行方面存在的巨大性别差距。在日本和韩国，男性和女性的肺癌死亡率都在下降，这与具有更高的致癌驱动基因变异的靶向治疗有关。
1.2 新兴经济体国家的肺癌流行病学
新兴经济体国家是指在过去20年经济快速增长的国家。肺癌的发生率和死亡率与国家的经济发展程度密切相关。巴西是一个HDI很高的国家，也是南美最大的新兴经济体，肺癌发病率在2008年达到顶峰，反映了1970s的高吸烟率（美国和欧洲的男性吸烟率在1950s达到顶峰）。自2000s末以来，巴西的肺癌死亡率一直在下降；男性的肺癌死亡率在1990s初达到顶峰后开始下降，但女性的肺癌死亡率仍在上升。
在中国，2020年有81.5 万新发肺癌病例。中国男性的吸烟率虽然在下降，但仍然非常高（占2019年的50%）。吸烟在中国女性少见，低于4%。中国女性的肺癌发病率正在上升，这可能与接触其他致癌物有关，如家庭和/或室外空气污染或二手烟。中国农村的发生率和死亡率还在上升，这与吸烟人数高以及医疗条件有限相关。中国不同地区的烟草使用以及肺癌发病率和死亡率存在很大差异。在城市地区，由于吸烟时间较早，肺癌的发病率和死亡率较高。自2007年以来，城市地区的公共卫生措施（如北京和上海）已经使人口吸烟率下降。相反，中国农村地区的肺癌发病率和死亡率仍在上升，因为吸烟率仍然很高，获得医疗资源的机会也很有限。在中国，国家癌症登记和随访计划仅覆盖了约40%的中国人口，在农村地区的覆盖率最低，这可能导致癌症发病率和死亡率相关数据的漏报。
在印度，肺癌的发病率和死亡率与其他新兴经济体相比较低，并可与某些中低收入国家相媲美。尽管如此，肺癌的发病率在2012年至2016年期间仍在上升，印度的男性和女性吸烟率都有所增加，不同地区之间存在高度的异质性。值得注意的是，肺癌的发病率已在东北部和城市地区不断增加，由于这些地区较高的吸烟率和空气污染。在过去的十年里，腺癌的比例（24-51%）已经开始增加，鳞癌的比例（16-48%）仍然高于经济状况更发达的国家。这被归因于被称为“bidi”的手工香烟（不经过滤、尼古丁含量较多）。在印度，主要使用无烟烟草，口服会增加口咽癌和食管癌的风险但不一定是肺癌的风险。吸烟时间的区域差别也可能导致印度不同地区肺癌发病率的差异性。
图2 男性和女性肺癌流行病学随时间的变化
1.3 在低收入国家（LMICs）的肺癌流行病学
一般来说，来自中低收入国家的肺癌登记数据是有限的。中低收入国家的肺癌年龄标准化的发病率和死亡率通常较低，主要是因为吸烟率低，以及与其他原因（如传染病）造成的死亡风险相互竞争，导致死亡率低。然而，由于吸烟、环境暴露和获得保健服务的机会不同，导致发病率和死亡率很大程度上在国家甚至国家内部不同。例如，在拉丁美洲，根据HDI评分的定义，经济发展水平较高的国家通常是肺癌发病率较高和死亡率较高的国家（如阿根廷和乌拉圭），这两个国家吸烟增加。总的来说，虽然肺癌是拉丁美洲癌症死亡的主要原因，但男性的肺癌发病率正在下降，而且仍然高于女性。
在亚洲中低收入国家中，肺癌发病率和死亡率也具有高度可变，并与吸烟密切相关。在地理上更靠近东欧的国家，如哈萨克斯坦和土耳其的肺癌发病率更高。在中东，吸烟流行率较低的LMICS，如也门和巴基斯坦，其肺癌发病率和死亡率最低。
非洲是肺癌发病率和死亡率最低的大陆，这反映了较低的吸烟率。此外，由于其他几种疾病导致预期寿命较低，降低了肺癌发病率和死亡率。然而，2002年至2018年期间，预期寿命和吸烟人数的增加导致肺癌死亡率上升，特别是在非洲北部和南部非洲的男性中。突尼斯、摩洛哥和南非的肺癌发病率最高；肺癌发病率最低的国家是尼日尔和莫桑比克。
2.肺癌的风险因素
吸烟是肺癌最确定和被广泛承认的危险因素，其发病率趋势在很大程度上反映了吸烟模式。其他生活方式和环境暴露包括接触生物质燃料、职业暴露和污染等增加了肺癌风险。其他肺癌的危险因素还包括基因和性别（表1）。
表1 肺癌的风险因素
风险因素
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相对风险比
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降低风险的策略
| 吸烟
| 10-40
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国家和全球公众意识和教育运动、烟草税和《世卫组织烟草控制框架公约》支持的政策
| 二手烟
| 1.2-1.3
| 减少在公共场所吸烟的国家政策
| 生物燃料
| 1.2-4.9
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| 砷
| 1.02-1.20
（取决于暴露程度）
| 使用砷去除系统，用其他来源的水取代高砷的水
| 氡
| 1.15-1.38
| 国家氡行动计划增加氡检测的范围，增加氡缓解，并鼓励抗氡建设
| 石棉
| 1.14-7
（取决于暴露程度）
| 国家和国际上禁令石棉
| 柴油机排气
| 1.1-1.4
| 制定减少柴油排放的国际方案（如美国的柴油减排法案计划）
| 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
| 2-6
| 参考减少吸烟的策略（见上文）
| 艾滋病（HIV）
| 2-5
| 开展关于艾滋病毒感染预防战略和艾滋病毒感染治疗的大规模教育工作
| 红肉
| 1.36
（50克/天）
| 国家营养教育工作
| 水果和蔬菜
| 0.86
（最高摄入量：最低摄入量）
| 国家营养教育工作
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2.1吸烟
吸烟会使肺癌的风险增加10-30倍，吸烟数量与吸烟年数和恶性肿瘤的风险成正比。抽雪茄、烟斗和“bidi”烟也会增加肺癌风险。20世纪30年代，通过流行病学病例对照研究，人们开始认识到烟草与肺癌之间的联系。同时，煤焦油和香烟烟雾中存在的多环芳烃已经被确定为致癌物。在20世纪50年代，数十种其他与烟草相关的致癌物也被确定，进一步的流行病学数据证实了吸烟和肺癌之间的联系，1954年的一项研究表明大量吸烟（每天>35支）会使患肺癌的风险增加40倍。关于吸烟是肺癌的高风险因素，尽管早在1950s就达成了全球共识，但直到1964年美国卫生局局长才公布关于吸烟和健康的报告，这是第一个倡导减少吸烟的国家公共卫生组织活动。当时，美国有52%的男性和35%的女性吸烟。这份报告公布之后，在美国和其他高HDI国家吸烟开始明显下降，这一趋势在几十年后导致了肺癌发病率的下降。相比之下，在过去的三十年，中低收入国家的吸烟率却下降很少。鉴于全球吸烟造成的沉重健康负担，世界卫生组织制定了《烟草控制框架公约》（FCTC），一项旨在支持参与国按照商定的最低标准执行烟草控制法律的国际条约，该标准于2005年实施，到2021年已扩大到包括182个国家。FCTC的干预措施包括香烟包装上的图片健康警告标签和烟草广告禁令。尽管做出了这些努力，但据估计，2019年全球吸烟人数仍超过10亿。自1990年以来，全球的吸烟率已经下降了27%，尽管这些数字下降主要发生在经济发达国家和某些拉丁美洲国家。
二手烟也是公认的肺癌的危险因素（增加20-30%风险），这种增加与暴露程度成正比。自1980s认识到接触二手烟的有害影响以来，许多国家已经实施了禁止或严格限制在公共场所吸烟的政策，过去20年二手烟暴露在全球范围内下降（除非洲和东地中海国家外）。但是，在世界上的一些地区，包括亚洲南部地区和拉丁美洲地区，二手烟暴露导致的死亡率继续上升。
在过去的十年里，电子香烟（电子烟）和电子烟设备已经出现，特别是在年轻人（13-25岁）和不吸烟者中。虽然在这些形式的吸烟和肺癌之间建立流行病学联系需要长时间的随访，但电子烟烟雾很可能含有几种人类致癌物，包括多环芳烃和醛类。电子烟的供应可能会促进传统香烟的戒烟，但反之也可能使以前从不吸烟的人开始吸烟。尽管在美国有购买电子烟和其他烟草产品的法律年龄限制（至少18-21岁），少年和年轻人仍然是电子烟的主要使用者。在电子烟使用持续增加后，2020年在美国中学生和高中生中电子烟的使用首次下降。美国进一步控制电子烟使用的政策包括口味禁令和征税。在世界其他地区，限制电子烟使用的监管策略各不相同，其中包括完全禁止，和只允许用于戒烟治疗、征税和口味的禁令。
图3 按国家分列的吸烟人数的变化（1990-2019年）
2.2环境暴露
未加工的生物燃料排放中含有致癌物质，如苯和环芳烃，这两种物质都与肺癌的风险增加有关。全球大约一半的人口接触到国内的生物燃料，如用于烹饪和取暖的可燃性产品，包括木材和煤炭。在亚洲，暴露于生物燃料排放与肺癌风险增加相关（OR 1.56, 95% CI 1.44-1.69），煤炭使用者的风险特别高（OR 4.93, 95% CI 3.73-6.52）。但与非固体燃料使用者相比，北美和欧洲木材使用者的风险增加更为有限（OR 1.21,95% CI 1.06-1.38）。用生物燃料烹饪和加热与肺癌风险增加有关，女性的风险高于男性，这也反映了女性更高的暴露程度。旨在减少生物燃料对室内空气的污染程度的干预措施包括更换木炉方案、增加烟囱和将燃料类型转向石油；但是，这些措施尚未被证明可以改善家庭使用生物燃料有关的危害。全球野火发生的频率和规模不断增加，增加了接触生物燃料排放的可能性。长期暴露于野火中（在50公里范围内）可能会增加肺癌的风险（HR 1.05, 95% CI 1.03–1.07）。
根据国际癌症研究机构（IARC）的研究，在环境中接触砷会增加肺癌的风险。全球有数百万人通过接触受污染的饮用水和/或食物而暴露在高砷环境中。因此，世卫组织建议在水中的最高砷浓度为每升10µg。降低砷暴露的策略包括取代来自高砷来源的水（例如地下水）与其他来源的水饮用和使用砷去除系统。
氡是另一种与肺癌风险增加相关的致癌物。由于土壤和建筑材料中存在这种元素，可能在住宅环境和某些职业环境中暴露。在癌症预防研究中，住宅氡暴露与肺癌死亡风险增加相关（HR 1.15,95% CI 1.00-1.31，氡每增加100 Bq/m3）。一项结合了39项肺癌病例对照研究的数据的荟萃分析表明，氡暴露量升高导致肺癌高风险（HR 1.38，95% CI 1.19-1.60）。随着时间进展，全球范围内由氡暴露引起的肺癌发病率有所下降。由氡暴露导致的肺癌发病率的变化在不同国家之间差异很大，1990年至2019年期间，在HDI评分中度的国家，氡导致的肺癌增加。世界卫生组织（WHO）对室内氡水平提供了详细的建议，并提出了预防氡暴露的政策。这些计划包括诸如氡测试、减氡措施和抗氡建设等战略。例如，美国环境保护署在2010年实施了一项国家氡行动计划，启动了几个旨在减少氡暴露风险的项目，成功地制定了关于氡接触的规则和标准，并提高了氡暴露相关的风险认知。
通常与肺癌相关的职业暴露包括石棉、砷、铍、二氧化硅和柴油废气。其他暴露物还包括镍、镉和铬。石棉纤维暴露可发生在采矿、船舶和建筑建设和绝缘等职业中，并因增加患癌症的风险而臭名昭著（特别是间皮瘤，也包括NSCLC）。石棉暴露可协同吸烟增加肺癌的风险。石棉致癌作用的可能机制包括肺上皮细胞中DNA甲基化的改变，促进炎症的肺上皮细胞信号通路的改变和细胞增殖，以及氧化应激水平的增加。在美国，石棉的使用和采矿水平在1940s（第二次世界大战期间和之后）达到顶峰。1973年，美国部分禁止使用石棉，而且这种材料自2002年以来再没有被开采过。俄罗斯、中国、巴西和哈萨克斯坦现在是石棉的主要生产国。目前71个国家禁止使用石棉，其中欧盟在2005年禁止。但是，世界上许多国家包括美国、加拿大、中国、俄罗斯、印度和墨西哥等，继续使用石棉产品，最常见的是绝缘材料和汽车制动系统。
柴油废气是另一种与肺癌发展相关的常见职业暴露，被国际癌症研究组织（IARC）列为第一类人类致癌物。流行病学研究一致证明，职业性柴油废气暴露是癌症风险因素。研究报道，低累积元素碳暴露和高累积元素碳暴露的风险OR分别为1.1（95% CI 1.0-1.2）和1.4（95% CI 1.3-1.5）。这些发现强调了减少在职业和家庭环境中潜在的柴油废气暴露的重要性。在美国，已经实施了多个项目来促进发展和实施旨在减少柴油排放的技术，包括2005年和2010年的柴油排放法案计划，该计划于2020年重新批准。
2.3 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
吸烟是慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌的常见危险因素。但是，一些研究表明，无论吸烟时间和吸烟量如何，慢性阻塞性肺病是发生肺癌的独立危险因素。在一项病例对照研究中，COPD患者中诊断的新肺癌病例的数量是没有COPD匹配吸烟者的6倍。进一步研究的数据表明，COPD严重程度的增加，包括更严重的气道阻塞、更严重的扩散肺容量和CT上更大程度的肺气肿，都会增加肺癌的发病率和死亡率。COPD和肺癌之间联系的机制可能包括炎症细胞因子和氧化应激的表达增强，导致致癌组织微环境的变化与发展。来自大规模基因研究的数据已经证明了慢性阻塞性肺病、肺气肿和肺癌之间的基因联系，并已确定了导致慢性阻塞性肺病和肺癌关联的独立基因位点。这些基因变异影响上皮细胞重构和肺炎症介质的存在。
2.4 HIV感染
肺癌是HIV感染者非艾滋病定义恶性胂瘤的主要原因。大量研究表明，艾滋病毒感染会使患肺癌的风险增加2-5倍。这种风险的增加部分归因于艾滋病毒感染者较高的吸烟率，尽管大量研究的数据表明，即使控制吸烟暴露，肺癌的风险也会持续增加。同时，吸烟的艾滋病毒感染者患肺癌的风险是不吸烟的艾滋病毒感染者的两倍多。此外，在这一人群中，肺癌常发生在吸烟更少的年轻人。艾滋病毒感染者更有可能在晚期被诊断为肺癌，组织学上倾向于腺癌。艾滋病毒感染者的肺癌风险和特征可能有所不同，因为病毒本身直接促进肿瘤发生，与病毒相关的免疫抑制（低CD4 T细胞）以及与感染和非感染相关的肺部炎症相关。
2.5 饮食和代谢因素
流行病学研究调查了饮食包括维生素和其他膳食补充剂对肺癌风险的影响。研究报道，红肉的综合风险比为1.44（95% CI 1.29-1.61），加工肉的综合风险比为1.23（95% CI 1.10-1.37）。每天增加摄入红肉50克，患肺癌风险将增加20%。水果、蔬菜含有抗氧化剂，可能抵消吸烟对肺上皮细胞的炎症。多项研究表明，维生素、矿物质和膳食补充剂的摄入与肺癌发病率之间存在关联。在一个大型的欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）研究中，较高的维生素B6和蛋氨酸水平与降低肺癌风险相关。与维生素B6水平较低的人群相比，维生素B6水平较高与肺癌发病风险降低有关（OR 0.44 95% CI 0.33–0.60）；与蛋氨酸水平较低的人群相比，蛋氨酸水平较高与肺癌发病风险降低有关（OR 0.52 95% CI 0.39–0.69）。一项涉及约77,000名志愿者的大型前瞻性队列VITAL研究中，补充维生素E可增加肺癌风险（HR 1.05, 95% CI 1.00-1.09，增加100 毫克/每天），正在吸烟者补充维生素E的风险更高（HR 1.11, 95% CI 1.03-1.19，增加100 毫克/每天）。尽管许多研究对吸烟影响进行了调整，但是与吸烟相关的残余混杂因素（可能导致不同的饮食和补充剂摄入）可能为这些研究结果带来偏颇。
除了流行病学研究外，一些随机对照试验评估了摄入维生素和/或其他膳食补充剂对肺癌风险的影响。一项Cochrane系统对随机对照试验数据的回顾分析显示，补充维生素D和钙并不影响绝经后妇女的肺癌风险，而补充硒（selenium）也不会降低患肺癌的风险。癌症预防试验（随机分为α-生育酚（维生素E前体）50毫克/天，β-胡萝卜素（维生素A前体）20毫克/天，α-生育酚和β-胡萝卜素，或安慰剂）显示补充β-胡萝卜素增加肺癌的风险，而α-生育酚与肺癌发展不相关。CARET试验共纳入了18000多名吸烟或既往吸烟且接触石棉的工人，每天膳食中补充β-胡萝卜素（30毫克）和维生素A（25000 IU），患肺癌的风险将升高（RR 1.28, 95% CI 1.04-1.57）。基于这些数据，美国预防服务特别工作组（USPSTF）建议不要使用β-胡萝卜素来预防癌症，当前证据也不足以支持使用其他膳食补充剂来预防肺癌。
2型糖尿病、胰岛素抵抗和BMI升高（导致超重和肥胖）的患病率在全球范围内逐步上升，是许多常见癌症的高风险因素。然而，肺癌与BMI呈负相关，即被称为“肥胖悖论”。这一发现被归因于与吸烟的残留混淆或与晚期肺癌的恶病质环境中的反向混淆。虽然BMI与肺癌发病率呈负相关，但新出现的证据表明，肥胖是由BMI以外的指标如腰围增加和髋关节比增加确定的，患肺癌风险将升高。此外，2型糖尿病与肺癌的发病率无关。但是，孟德尔随机化研究已经证明胰岛素抵抗（糖尿病的前兆，与高腰围相关）与肺癌高风险有关。研究报道胰岛素受体在肺癌发病机制中的重要性，内源性胰岛素水平的升高（而不是高血糖）可能在肺癌的发展中起作用。
2.6 基因风险因素
驱动肺癌的体细胞突变研究已有重大进展，在不同的地区（如东亚）和特定群体（如妇女和不吸烟者） 有不同的亚型模式（如EGFR突变肺癌）（图 4）。表达特定分子标记物的肿瘤百分比的区域差异反映了不同的风险因素的影响（如吸烟和未经处理的生物质燃料暴露），以及影响肺癌的检测和治疗。肺癌EGFR突变率为东亚（38-50%）vs. 美洲（24%）：欧洲（14%）vs. 腺癌（38%）vs. 其他病理类型（12%）；女性(44%）vs. 男性（24%）；从不吸烟者（49%）vs. 吸烟者（22%）。其他与非吸烟者相关的驱动突变包括ALK（4-5%）、ROS1和ERBB2。有吸烟史的患者更易发生胞嘧啶-腺苷酸转位（C：G到T：A）和肿瘤突变负荷（TMB）。KRAS突变率为27%，在腺癌吸烟者中更为常见（34%），而且在世界不同地区的突变率不同（美国为25%，中国为8%）。由于靶向性治疗通常比非靶向性肺癌治疗更有效，因此增加了携带致癌驱动突变的肺癌患者的治疗选择。
图4 基因风险因素
肺癌家族史是肺癌的一个已知的危险因素，肺癌遗传性（由个体间遗传差异引起的癌症风险差异的比例）是一个复杂的研究领域，也是研究热点。在国际肺癌联盟的一项大型病例对照研究中，在调整了吸烟和其他潜在混杂因素后，肺癌一级亲属的群体将增加风险1.51倍。一项来自几个斯堪的纳维亚国家的前瞻性研究，涉及>12万对同卵双胞胎，该方法旨在考虑共同的环境风险因素，发现了肺癌的遗传性为18%。某些致病性种系变异如致病性TP53变异（通常被称为李-佛美尼综合征）和EGFR变异可增加肺癌的风险，尽管这些非常罕见（与1%的肺癌有关）。全基因组关联研究（GWAS）已发现多个增加肺癌风险的低外显率遗传变异。来自多个GWAS的数据确定了18个易感位点，这些位点可能导致肺癌家族增加12%的遗传风险。在具有多种低外显率遗传变异的复杂遗传模式的疾病中，如肺癌，多基因风险评分有潜力改善个性化的疾病风险预测。一些关注于GWAS中确定的易感位点的风险评分显示了改善肺癌风险分层的潜力，并指导最佳的筛选时间。
3.筛查和肺癌的全球负担
3.1制定循证指南
许多肺癌患者（48%）一经诊断即远处转移，这些患者的5年生存率仅为8%。而局限性肺癌患者的5年生存率≥60%。因此早期诊断对改善预后至关重要。来自多个国际肺癌筛查试验的数据表明，低剂量CT（LDCT）筛查可增加I-II期肺癌患者的百分比从而降低高危人群（通常为≥50岁的重度吸烟者）中III-IV期肺癌的百分比。到目前为止，只有国家肺部筛查试验（NLST）和荷兰-卢文斯长肯克肺筛查（纳尔逊）试验 （NELSON）有足够的统计能力和随访来评估肺癌死亡率的降低，这两项研究都表明LDCT提高了高危人群的生存率。
NLST是使肺癌筛查在2013年纳入美国国家临床指南的最终研究。在NLST中，55-74岁且吸烟≥30包年（包年=每天吸烟的包数×吸烟的年数），目前正在吸烟或戒烟时间<15年的个体被随机分配到LDCT或胸片检查中。NLST发现LDCT筛查降低了20%的人群肺癌死亡率，预防了每323人中有1人因肺癌死亡（超过6.5年的随访监测）。最近的USPSTF指南建议每年对50-80岁且吸烟≥20包年，目前正在吸烟或戒烟时间<15年的成年人进行LDCT筛查。2016年，加拿大预防工作组指南建议对55-74岁且吸烟≥30包年，目前正在吸烟或戒烟时间<15年的成年人进行连续3年的年度LDCT筛查。
在欧洲，在比利时和荷兰进行的NELSON试验，年龄55-75岁且每天吸烟>15支，持续时间>25年或吸烟每天>10支，持续时间>30年，目前正在吸烟或戒烟时间<10年的人群被随机分配到接受LDCT筛查和不接受筛查。该试验表明人群肺癌死亡率降低了24%，筛查预防了每130人中有1人因肺癌死亡（10年的随访监测），筛查对女性更有效。根据NELSON的数据，欧盟在2017年发表了一份立场声明，建议成员国制定实施肺癌筛查的时间表，并概述了实施的准备步骤。2022年9月，英国国家筛查委员会推荐了针对性的国家肺癌筛查计划。（表2）
表2 不同国家的肺癌筛查标准
尽管在NLST和NELSON试验中观察到对肺癌死亡率的主要积极影响，但LDCT筛查存在假阳性结果的风险，这可能导致不必要手术。NLST试验中造成不必要伤害的筛查数量（导致不必要侵入性程序的假阳性结果）为59例，NELSON试验中为62例。筛查的其他潜在危害包括与辐射相关的癌症（被认为极其罕见）、患者的痛苦、偶然的（结节除外）影像学发现可能在临床上不重要，但仍可能引发额外的检查和相关的焦虑和/或花费。正在进行的研究试图改善LDCT检测结节患者的分层（如生物标志物和/或预测模型），可能会减少未来筛查的不必要伤害。
在NLST的研究结果发表后，包括日本、中国和韩国在内的几个亚洲国家的临床医生制定了用于肺癌高危人群的肺癌筛查指南。2013年日本发布指南建议对50岁吸烟≥30包年的成年人进行LDCT筛查。2018年中国发布的最新筛查指南建议对50-74岁吸烟≥20包年，目前正在吸烟或戒烟时间<5年的个体进行LDCT筛查。同样，韩国的临床医生在2015年发布了指南，建议根据NLST纳入标准进行LDCT筛查。鉴于在几个亚洲国家观察到的没有吸烟暴露史的女性肺癌发病率的增加，LDCT肺癌筛查在非吸烟人群中的应用是目前一个研究领域。2019年中国国家癌症早期筛查试验招募了78,500名吸烟者和非吸烟者，他们被随机分为三组：连续3年每年LDCT；一年2次LDCT，为期1年；不进行筛查，每一组都进行结直肠癌筛查试验以评估肺癌死亡率的差异。在日本一项正在进行的试验正从不吸烟或较轻吸烟者（<30包年）中评估5年LDCT与胸部X线检查的效果。这些试验的结果有望进一步为亚洲和世界其他地区的肺癌筛查指南提供信息。
在HDI评分较低的国家，在欧洲和美国进行的肺癌筛查试验标准可能不适用，因为肉芽肿疾病的发病率较高（如肺结节）可能会增加假阳性的风险。巴西肺癌筛查试验（BRELT1）具有与NLST相同的纳入标准。BRELT1的阳性筛查率（40%）高于NLST（26%），尽管其肺癌诊断的数量相似。在BRELT1（不同于NLST）中，直径为>4 mm的不确定肺结节被认为是阳性发现。该试验虽然没有评估肺癌死亡率，但是数据表明在HDI评分较低和结核病发病率较高的国家LDCT筛查需要进一步研究。截至2014年，巴西的指南仍未推荐使用LDCT进行肺癌筛查。
3.2 低剂量螺旋CT（low-dose CT，LDCT）的价值
随着筛查的日益普及，在早期阶段诊断肺癌越来越多。从2013年到2018年，美国被诊断为局部疾病的比例（根据癌症登记汇总）从20%增加到28%。模拟建模是一种比较有效的技术，可以通过现有的证据来预测长期的临床效果，已被用于评估各种肺癌筛查策略的潜在益处和危害。一项建模研究用来评估2021年USPSTF指南中推荐的方法（≥50岁且最低累积吸烟暴露量为20包年在80岁之前应每年进行LDCT筛查，和戒烟时间<15年）的成本效益，发现肺癌LDCT筛查在美国是具有经济获益的，而且将入选标准扩大到戒烟时间<25年的患者将获益更大。另一项研究的数据显示，由于年轻出生队列中的吸烟率较低，美国肺癌筛查的总体受益水平预计将在2021年达到峰值。鉴于近来才实施以及缺乏协调一致的国家肺部筛查方案，其他国家肺癌筛查对全国影响的数据有限。
3.3 LDCT广泛实施应用所面临的挑战
尽管有强有力的证据支持LDCT肺癌筛查，但实际应用仍然较低。自2013年美国广泛推荐筛查以来，截至2018年实际上只有18%符合条件者接受了LDCT的肺癌筛查。在中国一项积极招募参与者的研究中，采用了媒体广告，提供快速流程，甚至财政激励和传统方法后，LDCT筛查率仅仅33%。同样，英国只有52%符合条件者同意参加专门的肺癌筛查研究。这些比率明显低于其他癌症筛查如乳腺癌（符合条件女性的78%）和结肠直肠癌（符合条件成年人的67%）
基于LDCT肺癌筛查率低的障碍包括患者相关、提供者相关和医疗保健系统相关的因素。与患者相关的障碍包括缺乏对筛查益处的认知和筛查候选人对肺癌的宿命论看法。与提供者相关和系统相关的障碍包括对筛查指南和筛查资格的认知有限以及缺乏共同决策。多种社会准则和不同的筛查资格标准使卫生保健者困惑。此外，由于吸烟史的详细数据常常缺失，这限制了从电子健康记录中自动识别潜在的候选者。
国际上LDCT肺癌筛查的主要障碍是成本。在美国由私人保险和联邦医疗保险（>65岁者由政府提供医疗保险）承担。医疗补助计划（针对收入有限的个人制定的州和联邦医疗保险计划）覆盖范围因州而异，通常使用不同于USPSTF推荐的资格标准，且需要事先授权和/或涉及共同支付。中国筛查和肺癌治疗的费用在很多地方政府只部分承担，成为患者参与LDCT肺癌筛查的主要障碍。在欧洲，许多国家已经将卫生保健系统国有化，LDCT筛查的成本与效益是实施国家肺癌筛查的一个重要考虑因素。如果国家实施，前期费用将主要由国家卫生系统承担。虽然LDCT筛查从长期来看可能具有成本效益，但实施的前期成本仍会限制其广泛应用。但是即使消除了成本障碍，也仅25-50%目标人群实施。
LDCT肺癌筛查的其他障碍包括缺乏进入筛查中心的途径，以及缺乏评估筛查的基础设施。鉴于这些多层次的障碍，旨在改进实施的干预措施应包括加强患者和医疗提供者的教育；在系统层面有可获得的人员和资源来识别和忠告符合肺癌筛查条件者；改善基础设施，及时进行筛查试验和后续随访，以便快速诊断和治疗筛查发现的癌症患者。
在全球范围内实施的挑战包括CT检测的花费，以及有限的基础设施与后续随访程序，包括基于LDCT发现的任何肺结节和/或癌症的病理诊断和治疗。由于肺结核和其他肉芽肿性肺部感染的发病率往往较高，因此需更关注在HDI评分较低国家的假阳性结果。考虑筛查相关的挑战和成本，以及几个中低收入国家相对于经济发达国家吸烟率高，许多专家提倡实施控制烟草控制措施而不是LDCT筛查计划。
3.4 肺癌筛查的未来发展方向
除了LDCT筛查外，开发涉及检测循环肿瘤物质的血液检测（液体活检）是一个研究热点。目前正在评估中的非侵入性生物标志物分析包括microRNA和细胞游离DNA（cfDNA），循环自身抗体和鼻腔基因表达。多种癌症早期筛查使用cfDNA测序检测血液基因组，通常与传统的标记物结合，初步数据显示低假阳性率（<1%）。这些检测方法的成功开发和实施有可能减少筛查的障碍，从而降低肺癌死亡率。多种癌症早期检测血液基因组结合传统检测方法以期提高筛查敏感性。
3.5 治疗进展对肺癌死亡率的影响
在经济发达国家，肺癌死亡率正在下降，主要是由于发病率的下降（反映了烟草的趋势），虽然先进的诊疗水平提高了生存率和降低了死亡率。在一项对美国肺癌死亡率趋势的评估中，2013年至2016年期间肺癌死亡率下降归因于对ALK重排和EGFR突变NSCLC等的靶向治疗。早在2015年美国批准使用的免疫检查点抑制剂（如抗pd-1和抗pd-l1抗体）是一种新的治疗模式，改善了没有靶向驱动基因改变的晚期NSCLC患者的生存，在广泛获得这些治疗的国家，预计将对肺癌死亡率产生人口水平的影响。
鉴于大多数中低收入国家获得新的肺癌治疗的途径有限，靶向治疗和免疫检查点抑制剂对肺癌死亡率的影响可能有限。全球只有不到一半的患者能够获得选择患者进行靶向治疗所需的分子检测，实践模式也因地理位置而有很大的不同。在中低收入国家中，获得新的肺癌治疗方法的其他障碍主要包括缺乏检测特定靶点变异的基础设施，缺乏进入癌症中心的机会和负担不起治疗费用。
结 语：
肺癌是全球发病率和死亡率的主要来源。本文主要阐述了肺癌国际流行病学特征，肺癌的危险因素和肺癌的筛查。在经济发达国家如美国和英国，吸烟人数在40-50年前达到顶峰，肺癌的发病率和死亡率都已在下降。在过去的十年里，在美国和其他经济发达国家实施的肺癌筛查导致了早期肺癌诊断的增加，进一步降低了肺癌的死亡率。加强肺癌筛查对降低全球肺癌负担至关重要。在大多数中低收入国家，吸烟的人数正在减少，但吸烟仍然非常普遍。在世界大多数地区，烟草控制对降低肺癌发病率和死亡率至关重要。未来的研究将进一步利用基因和其他临床风险因素细化肺癌风险和筛查标准，尤其在非吸烟者。进一步研究肺癌生物学的特征将有望改善肺癌患者的个性化治疗。
参考文献：
Amanda Leiter, Rajwanth R Veluswamy, Juan P Wisnivesky. The global burden of lung cancer: current status and future trends. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Sep;20(9):624-639.
免责声明：本文专注于全球肺癌的流行病学进展，仅供交流参考。本文不是治疗方案推荐。
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