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手术切除结直肠肿瘤后，患者可能有可测量的分子残留疾病（MRD）。循环肿瘤DNA（ctDNA）或液体活检可用于检测结肠直肠癌手术患者的分子 MRD，并确定他们是否可以从辅助化疗中获益。该研究由日本大阪医科大学癌症化疗中心的主要研究作者 Yukami等在 2024 年 ASCO 胃肠道癌症研讨会上发表。
在这项来自 GALAXY 研究的最新分析中，研究人员使用了一种根据每例患者肿瘤组织中发现的体细胞变异定制的血液检测来检测手术后的ctDNA（Signatera）。
然后在术后 1、3、6、9、12、18和 24 个月或直到疾病复发的抽血期间，在患者的血浆样本中追踪这些变异。患者还会每 6 个月进行一次胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描。
该分析包括 2998 例患者，辅助化疗 1130 例，观察 1868 例。主要终点是无病生存期，定义为手术日期到癌症复发或任何原因死亡日期之间的时间。
在术后 2~10 周的分子 MRD检测窗口期，2860 例患者可获得 ctDNA 结果；ctDNA 阳性 369 例（12.9%），ctDNA 阴 性 2491 例（87.1%）。与 ctDNA 阴性患者相比，ctDNA 阳性患者的无病生存率明显较低。
从术后分子 MRD 检测到 6 个月时间点的ctDNA 动态分析显示，保持 ctDNA 阳性的患者癌症复发的可能性是 ctDNA 清除（没有检测到分子MRD）患者的 5 倍以上。
在全部研究人群的 445 例 ctDNA 阳性患者中，240 例接受了辅助化疗，其中 66.3% 的患者为 ctDNA 清除。对于术后 ctDNA呈阳性，化疗前 ctDNA 转为阴性的患者，58% 的患者持续清除，而 42% 的患者最终恢复 ctDNA 阳性状态。ctDNA 持续清除患者的无病生存期明显优于 ctDNA 暂时清除（ctDNA 阴性后又转化为
ctDNA 阳性）的患者（24 个月无病生存率：90.1% vs. 2.3%）。
在接受辅助化疗的 ctDNA 阳性患者中，与 ctDNA 水平降幅至少 50% 相比，6 个月时的 ctDNA水平降幅至少 50% 与较好的无病生存相关（24 个月无病生存率： 51% vs. 29%）。
研究者表示，这些发现可能在不影响其长期生存的情况下，使相当数量的 ctDNA 阴性患者免受化疗毒性，并确定应该接受化疗的 ctDNA 阳性患者。在监测期间监测 ctDNA 可以早期发现癌症复发，这可能使早期干预成为可能，提高治愈的机会，和 / 或延长生存期。
下一步
与安慰剂相比，作者计划通过研究在手术后任何时间 ctDNA 阳性的结直肠癌患者中添加曲氟尿苷
/ 替匹嘧啶来进一步验证 ctDNA用于指导患者管理的有效性。他们还在研究 ctDNA 阴性的结直肠癌患者在术后分子MRD 检测窗口期省略辅助化疗的可能性。
ASCO 专家观点
“这是第一个不仅证明ctDNA持续清除的重要性，而且在辅助化疗 6 个月时 ctDNA 动态变化超过 50% 与改善无病生存相关的研究”，ASCO 胃肠道肿瘤专家 Eng表示。
作者：肿瘤资讯
整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯
2023年6月15日，国际知名学术期刊Gastroenterology（IF：33.883）在线刊登了一篇题为“Measuring the invisible: circulating tumour DNA as a predictive and prognostic marker of response to adjuvant chemotherapy in resected colorectal cancer”的简文1，该文章针对今年1月份发表的GALAXY试验进行深刻解读，阐述了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术在可切除结直肠癌辅助化疗的生物标志物作用2。
据悉，英国皇家马斯登NHS信托基金会Dr.Paolo D. d’Arienzo担任该文章的通讯作者，伦敦帝国学院哈默史密斯医院Dr. David J. Pinato担任该文章的共同作者1。
当前，辅助化疗（ACT）之目的是提高Ⅱ/Ⅲ期根治性切除术后结直肠癌（CRCs）患者的生存率。然而，究竟哪类人群适宜接受ACT？现有数据显示，部分CRCs患者接受根治性手术后已达到治愈标准，且Ⅱ期肿瘤患者多见；因此，对于这部分手术可治愈的患者而言，再行ACT将添加不必要的毒性；与此同时，ACT的益处并不具有普遍性，接受ACT后出现复发的情况时有发生。
Kotani等的GALAXY试验2证实，通过分子检测技术识别微小残留病灶（MRD），ctDNA等相关因素具有临床指导意义，可作为预测接受ACT患者预后的生物标志物。
GALAXY试验是一项来自日本的多中心（92个）观察性研究，入组了1039例临床Ⅱ/Ⅲ期、可切除的Ⅳ期CRC患者，这些患者接受自术前至术后72周内的ctDNA检测。在该试验中，使用定制的下一代测序技术（NGS）进行原发性肿瘤组织的全外显子组测序，最多可针对16个患者特异性体细胞单核苷酸变异进行选择并在血浆中进行纵向监测。
术后4周的ctDNA检测显示，与ctDNA阴性患者（对照组）相比，ctDNA阳性患者的术后复发风险高出6倍，且与癌症分期无关。多变量分析显示，术后ctDNA水平预测预后的价值优于传统上用于ACT常规决策的组织病理学预后指标的作用（例：T期、N期）；除此之外，ctDNA检测的复发监测作用优于癌胚抗原血液浓度。
除根治性手术后预测复发的价值之外，ctDNA还具有改善ACT相关治疗决策的作用。既往数据显示，接受ACT后具有明显无病生存获益的患者仅限于ctDNA阳性人群；在ctDNA阳性人群中，68.5%接受ACT的患者在术后24周时ctDNA水平转阴，未接受ACT的患者在该时间点ctDNA水平转阴的比例仅为12.2%。
该试验亦探究了术后4周至12周ctDNA动态水平变化与术后复发的相关性。
在这段时间内，ctDNA持续阳性、ctDNA阴转阳性的患者复发风险明显高于ctDNA持续阴性的患者（HR 21.0；HR 14.0）。
该研究为术后MRD检测复发的临床广泛应用提供了诸多证据；即ctDNA水平既可作为术后复发的阴性预后标志物，也可作为预测ACT益处的生物标志物。
然而，值得一提的是，未来的试验应关注接受ACT后未出现ctDNA转阴的患者，该类人群中存在着未被满足的临床需求，该领域的探究存在“空缺”。
GALAXY试验的局限性在于其研究性质（观察性及缺乏随机性），这将导致偏倚。尽管该研究带来的结果令人印象深刻，但tumour-informed平台成本及周转时间等因素仍不可忽视，这些因素将为ctDNA检测在临床实践中的实施带来较大阻碍。
除了NGS之外，使用纯血浆进行ctDNA分析可带来更快的周转时间，同时保持高灵敏度和高特异性；但该替代技术仍面临高额成本的挑战。
Dr.Paolo D. d’Arienzo等总结道，肿瘤学家和患者期待着ctDNA分析领域更多观察性及干预性试验的结果。
参考文献
1.d’Arienzo PD, Pinato DJ, Measuring the invisible: circulating tumour DNA as a predictive and prognostic marker of response to adjuvant chemotherapy in resected colorectal cancer.,Gastroenterology (2023), doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.06.007
2.Kotani D, Oki E, Nakamura Y. et al. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med. 2023 Jan;29(1):127-134. doi: 10.1038/s41591-022-02115-4. Epub 2023 Jan 16. PMID: 36646802; PMCID: PMC9873552.
责任编辑：Bree
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