达雷妥尤单抗 Daratumumab

血液肿瘤用药：达雷妥尤单抗 Daratumumab

制剂与规格：注射剂：100mg（5ml）/瓶、400mg（20ml）
/瓶；皮下注射制剂：1800mg（15ml）/瓶
适应证：
1.        达雷妥尤单抗注射液适应证：（1）单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。（2）与来那度胺和地塞米松联合使用或与硼替佐米和地塞米松联合使用治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成年患者。（3）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米、美法仑和强的松联合用药治疗不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者。
2.        达雷妥尤单抗皮下注射液适应证：除以上静脉制剂适应证之外增加以下适应证：（1）与泊马度胺和地塞米松联合用药治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者。（2）联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松适用于新诊断的原发性轻链型淀粉样变患者。既往临床试验中未包括 NYHA ⅢB 级或Ⅳ级心脏疾病或 Mayo ⅢB 期的原发性轻链型淀粉样变患者。
合理用药要点：
1.        即刻输注相关反应的处理：达雷妥尤单抗是一种生物制剂，作为一种外源性蛋白与其他靶向性单抗一样，有输注相关反应。输注相关反应主要表现为鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒战、恶心和呕吐，严重的输注相关反应表现为支气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿、肺水肿和高血压。输注达雷妥尤单抗时应严格遵守规定的输注速率以降低输注相关反应的发生风险。对于任何等级/严重程度的输注相关反应，应立即中断本品输注并对症治疗。达雷妥尤单抗静脉输注的首次输注后所有级别的输注相关反应约为 36%，发生输注相关反应的中位时间为 1.5 小时，由于反应引起的输注中断发生率为 35%。达雷妥尤单抗皮下制剂的输注反应发生率较低，首次输注后所有级别的输注相关反应约为 8.6%，临床研究中未报道由于反应引起输注中断的发生。发生输注中断后达雷妥尤单抗可在室温下保存 15 小时（包括输注时间）。发生 1～ 2 级（轻中度）输注相关反应的症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得大于发生输注相关反应时输注速率的一半。如果患者未发生任何进一步的输注相关反应症状，可以继续递增输注速率，增量和间隔视临床情况而定，直至最大速率 200ml/h。发生 3 级（重度）输注相关反应的症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得大于发生输
注相关反应时输注速率的一半。如果患者没有出现其他症状，可以重新开始递增输注速率，增量和间隔视临床情况而定。 如果再次发生 3 级症状，应重复上述步骤。第 3 次发生≥3
级输注相关反应时，应永久停用。发生 4 级（危及生命）输注相关反应，应永久停用。每次输注本品前 1～3 小时给予所有患者以下输注前用药，可以降低输注相关反应风险：（1）糖皮质激素（长效或中效）：静脉输注 100mg 甲泼尼龙或等效药物。在第 2 次输注后，可以减少糖皮质激素剂量（口服或静脉内给予甲泼尼龙 60mg）。（2）退热剂（口服对乙酰氨基酚 650～1000mg）。（3）H1 受体拮抗剂（口服或静脉内给予苯海拉明 25～50mg 或等效药物）。
2.        迟发性输注相关反应：表现为延迟发热。达雷妥尤单抗两种剂型的迟发性输注相关反应的发生率没有明确报道。在每次输注本品后 2 天（从输注后次日开始）每天给予口服

糖皮质激素（20mg 甲泼尼龙或等效剂量的糖皮质激素，视当 地标准而定），以降低迟发性输注相关反应的风险。另外， 对于患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，应考虑使用包括短 效和长效支气管扩张剂以及吸入性糖皮质激素在内的输注 后用药。在前四次输注之后，如果患者没有发生重大输注相 关反应，则可以由医师自行决定停用这些吸入性输注后药物。
3.        对血型判定的影响以及输血策略：达雷妥尤单抗可以与红细胞膜表面低水平表达的 CD38 抗原结合，造成交叉配血过程中的间接抗人球蛋白试验假阳性，干扰配血，这种假阳性可能持续到末次输注达雷妥尤单抗后 6 个月。应在患者开始达雷妥尤单抗治疗前完成血型判定并进行抗体筛查。在计划输血的情况下，应通知输血中心这一间接抗球蛋白试验的干扰因素。应用二硫苏糖醇处理待检患者红细胞是处理方法之一。红细胞基因分型不受达雷妥尤单抗的影响，可以随时进行。
4.        达雷妥尤单抗有骨髓抑制，应用后需要注意血常规的监测。
5.        达雷妥尤单抗可能会引起带状疱疹感染风险增加，约
4%的患者报告了带状疱疹再激活。无论单药使用还是与其他任意方案联合使用，都推荐使用抗病毒预防性治疗来预防带状疱疹病毒再激活。
6.        在伴有肝肾功能损伤患者中无需调整达雷妥尤单抗剂量。
7.        在接受达雷妥尤单抗治疗的患者中，有乙肝病毒再激 活的风险。在使用达雷妥尤单抗治疗前应进行乙肝病毒筛查，乙肝病毒携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物及监测 病毒载量；在达雷妥尤单抗治疗中，若出现乙肝病毒再激活 的患者，应停止使用达雷妥尤单抗及任何联合激素、化疗， 并给予适当的治疗。对于乙肝病毒血清学检测结果呈阳性的 患者，应在本品治疗期间以及治疗结束后至少 6 个月内监测 乙肝病毒再激活的临床和实验室指征。
其他治疗：达雷妥尤单抗联合其他药物在 NCCN 指南已经推荐用于适合自体干细胞移植的初治多发性骨髓瘤患者治疗，推荐方案包括达雷妥尤单抗联合硼替佐米、来那度胺及地塞米松方案，以及达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松方案。

参考文献：
国家卫生健康委员会. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2024年版）

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