历史上,癌症的研究和治疗主要集中在恶性细胞及其肿瘤微环境上。然而,血管、淋巴和神经系统在肿瘤和宿主之间建立了远程联系。这种交流是由宿主或肠道微生物群产生的代谢产物以及全身神经内分泌、促炎和免疫回路介导的,所有这些都通过分子定义的生物学机制决定了恶性疾病的发展轨迹。此外,年龄、共病和联合用药对癌症患者的发展、进展和治疗反应有重大影响。从这个角度来看,我们提倡对恶性疾病进行全身生态的探索。我们推测,积累关于宿主和肿瘤之间复杂关系的知识将形成系统性全身干预的合理策略,最终将改善癌症患者的肿瘤控制和生活质量。
简介 2023年1月19日,来自法国科德利埃研究中心的Guido Kroemer及其团队在Nat Med (IF: 36.13)杂志上发表名为Bodywide ecological interventions on cancer的研究[1]。
主要结果 历史上,癌症被认为是一种由 (epi)基因不稳定细胞引起的细胞自主疾病。因此,旨在根除恶性细胞的治疗包括细胞毒性剂、电离辐射和靶向剂 (图1a)。后来认识到肿瘤需要非转化基质细胞的支持,导致了抗血管生成疗法的发展 (图1b)。最近,肿瘤浸润性白细胞和肿瘤特异性T细胞的检测产生了免疫监视和免疫治疗的概念 (图1c)。在这一阶段,肿瘤学领域的科学家一直在开发一个越来越复杂的空间分辨多组学技术库,以探索遗传异质性癌细胞周围肿瘤微环境的组织。然而,关于癌症的观点仍然是以肿瘤为中心。 图1. 癌症研究和治疗的范式转变
肿瘤生物学中的系统代谢 系统代谢在癌症发生中的作用已得到充分证实 (图2a)。营养物质的数量和质量都会增加患恶性疾病的风险。因此,肥胖是13种恶性肿瘤的已知危险因素,也与许多癌症的预后较差相关。从机制上讲,过多的营养物质 (氨基酸、葡萄糖、脂质)和生长因子 (如胰岛素和胰岛素样生长因子-1、IGF1)会抑制自噬并导致组织过早衰老。肥胖可以重新编程恶性细胞,使其对脂质的摄取增强,从而降低细胞毒性T细胞的免疫监视。脂肪组织来源的雌激素、脂肪因子和炎症介质有助于肿瘤发生和肿瘤进展。肥胖相关的高瘦素血症和低球蛋白血症可能解释了过度的血管生成和纤维化。肥胖还会影响基于PD-1的免疫疗法在肾癌患者中的疗效。有趣的是,肥胖与黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC)免疫治疗应答的改善存在矛盾,这种效应可能部分是由于肥胖引起的功能性免疫衰竭、为免疫检查点抑制剂的重新激活和/或宿主与肿瘤代谢之间的相互作用提供了靶点。 图2. 将全身性生态系统的组成部分与肿瘤微环境联系起来的分子和通路
免疫治疗的医源性抑制 许多联合用药会干扰ICIs的疗效,如对乙酰氨基酚和糖皮质激素。此外,在癌症患者和临床前模型中,使用广谱抗生素会降低ICIs和抗CD19嵌合抗原受体修饰T细胞的抗肿瘤作用。这可能是由于与双歧杆菌属、布拉氏球菌属和乳球菌属的有益菌减少有关的免疫抑制生物失调,以及与韦略内拉属或亨加特拉属的有害细菌相对过多有关。小鼠实验表明,肠道微生物群具有体液疫苗应答以及ICI效应所需的全身佐剂效应。这种作用可能依赖于避免肠屏障的促炎性破坏、对肠相关免疫系统的作用、避免低维生素血症和亚精胺耗竭 (因为细菌在肠中产生维生素A、B3、B6、B12和多胺)、产生作用于模式识别受体的微生物群相关分子模式 (例如作用于TLR4的脂多糖或作用于c-GAS STING通路的胞质双链DNA)和微生物产生短链脂肪酸,例如戊酸盐和丁酸盐,所有这些都增强了细胞毒性T细胞的效应功能。
结论及展望 对连接我们身体不同器官和功能的通信网络越来越深刻的理解,正在改变癌症研究和临床肿瘤学的科学基础。事实上,发生在肿瘤外的过程,包括系统代谢、炎症和免疫以及神经内分泌回路水平的过程,通过分子定义的生物学机制决定恶性疾病的发展轨迹。此外,基础疾病、年龄、共病和联合用药都深刻影响癌症患者的预后和治疗反应。 鉴于越来越多的证据支持肿瘤形成的系统性、生态学观点,癌症治疗的整体方法,包括生活方式干预、营养和精神咨询,以及旨在减轻或逆转肥胖、血脂异常、抑郁、焦虑、慢性炎症和生物异常等疾病的药理学治疗。应在确诊癌症后立即将此类整体干预作为患者管理的一部分 (图3),而非将此类整体干预推迟至保守治疗。基于肿瘤外过程是恶性疾病不可分割的一部分的认识,诊断程序和生物标志物发现不应仅关注肿瘤。相反,他们应评估导致肿瘤进展的全身紊乱,以及患者健康状况进行性恶化。同样,恶性疾病除了恶性传播外,还对宿主有广泛影响,而且恶性疾病还受到肿瘤外宿主因子的多因素调节,因此生物医学研究应给予恶性疾病更多的生态学探索空间。 图3. 癌症患者的未来管理
原文链接 https://www.nature.com/articles/s41591-022-02193-4
参考文献 1.Kroemer Guido,McQuade Jennifer L,Merad Miriam et al. Bodywide ecological interventions on cancer.[J] .Nat Med, 2023, 29: 59-74.
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