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作者：CardiothoracicSurgery
*仅供医学专业人士参考
胸腺全切术与胸腺部分切除术在早期非肌无力性胸腺瘤患者中临床结果及预后的比较：一项系统综述与荟萃分析
原文标题：
Comparison of clinical outcomes and prognosis between thymectomy and thymomectomy in non-myasthenic patients with early-stage thymoma: A systematic review andmeta-analysis
发表杂志：Asian Journal of Surgery
发表时间：2023.03.31
创新点：该文章研究胸腺全切术(TM)与胸腺部分切除术(TMM)对于早期非肌无力性胸腺瘤患者远期预后和围术期结果进行了比较，对于这类患者手术治疗方式的选择提供了新的循证依据。
摘要
胸腺全切术(TM)还是胸腺部分切除术(TMM)更适合非肌无力的早期胸腺瘤患者。我们进行了一项meta分析，比较胸腺全切术与胸腺部分切除术治疗早期胸腺瘤的临床结果及预后。通过在PubMed、Embase、Cochrane Library和CNKI数据库中系统检索了2022年3月前发表的关于非肌无力的早期胸腺瘤手术治疗的相关研究。使用纽卡斯尔-渥太华量表对文章的质量进行评估，数据使用Revman 5.30版本进行分析。根据异质性采用固定或随机效应模型。进行亚组分析比较短期围手术期和长期肿瘤预后。电子数据库共确定了了15项合格的研究，共3099例患者。我们的分析表明，TMM患者可能受益于较短的手术时长(p=0.006)、较少的出血量(p<0.001)、较短的胸管留置时间(p=0.03)、较短的住院时间(p=0.009)。但两组之间的总体生存率(p=0.47)、无病生存率(p=0.66)均无统计学差异。同样地，TM与TMM在切除完整性(p=0.38)、辅助治疗(p=0.29)与术后复发(p=0.99)方面均相似。我们的研究表明，TMM可能是治疗非肌无力早期胸腺瘤患者的更合适的选择。
引言：
胸腺瘤是起源于前纵隔内胸腺的上皮细胞。胸腺瘤是前纵隔肿瘤中最常见的病因，占所有前纵隔肿瘤的50%[1,2]。通常发生在生命的第四十年到第六十年之间，不存在性别或种族偏好[3]。虽然胸腺瘤可以使用放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗，但手术治疗是最常见的早期治疗方式[4,5]。根据既往几项研究[6-9]，Masaoka I期和II期在本文中被归类为早期胸腺瘤。重症肌无力是胸腺瘤常见的副肿瘤综合征，尤其是伴有重症肌无力的胸腺瘤患者，通常建议进行胸腺全切术[9-12]。
然而，对于非重症肌无力的早期胸腺瘤患者，手术治疗的策略方式还存在广泛的争议。胸腺全切术定义为完全切除胸腺瘤和整个胸腺；胸腺部分切除术定义为完全切除胸腺瘤周围的胸腺和脂肪组织，存在部分残留胸腺，而不是切除整个胸腺。
为改善患者的生活质量而开展的微创手术已逐渐成为主流。然而，关于侵入性较小的TMM是否可以改善非重症肌无力的早期胸腺瘤患者的预后，从而取代TM，一直存在争议。尚未对这两种手术相关的临床结局和预后进行彻底比较。因此，本研究的目的是对无重症肌无力的早期胸腺瘤患者的手术方法相关数据进行荟萃分析。这些结果将支持改善这一人群的手术决策。
方法与材料：
检索策略
我们按照PRISMA指南搜索相关文献，具体的搜索过程如图1所示。
选择标准
如果文章符合以下标准，则纳入meta分析：(1)纳入关于非重症肌无力的早期胸腺瘤患者手术治疗的评估;(2)研究比较胸腺全切术与胸腺部分切除术;(3)研究提供较长的随访时间;(4)研究提供研究队列的患者特征、临床结果数据、生存预后情况。如果文章包括以下标准，则被排除：(1)纳入术前接受新辅助治疗的;(2)研究纳入人数小于30例;(3)未提供相关胸腺全切术与胸腺部分切除术比较的数据。
数据提取
对每一篇符合纳入和排除标准的文献进行数据提取。主要指标为OS和DFS。次要指标为手术时长、住院时长、胸管留置时长、术中出血量等。
统计分析
所有的数据均由纳入文章直接提供或根据生存曲线进行转换所得。我们使用RevMan 5.30版本进行meta分析。
结果：
纳入文献
共有2091篇文献通过PubMed、Embase、Cochrane Library和CNKI数据库系统检索到。其中2038篇文章根据标题和摘要被认为不符合条件，53篇被认为具有相关性。经进一步详细阅读文献，排除了38篇文章：25篇文章未提供本研究相关的生存数据或生存曲线，10篇文章纳入接受术前新辅助治疗的混合队列患者，3篇文献因为重复而剔除。最后，15项研究被纳入本次meta分析，其主要特征总结如表1所示。
本文共纳入了15篇文献[7,8,14-26]，3099例非重症肌无力性胸腺瘤患者。1842例（60.93%）患者处于I期，1181例（39.07%）患者处于II期。表2总结了纳入文献的OS和DFS数据。
本病例系列中的两例病人均接受了肝移植手术，术后并发大量肺积液。患者1开始出现腹部血肿，需要排除和修复，之后他出现进行性气促。支气管镜检查显示右中叶梗阻；胸腔镜下发现180度扭转并出现广泛坏死（图1），中叶被切除。由于进一步术后并发症，该病人重新列入候选名单并接受了肾脏和第二次肝移植。目前病情良好。病人二出现术后胸腔积液和粘液栓塞；CT检查显示中叶动脉急性闭塞，提示紧急手术干预。同样，中叶明显缺血，进一步切割发现蒂周围360度扭转，进行右中叶切除。术后病情复杂，由于严重的基础疾病，但病人已康复并病情良好。
患者分期特征
本研究共纳入了14项研究，涉及1795名Masaoka I期非重症肌无力胸腺瘤患者。结果显示中度异质性（I2=47%），因此应用了随机效应模型。TM组与TMM组中的I期患者数量差异无明显统计学意义（OR 0.82, 95%CI 0.63-1.06，p=0.12；图2A）。同样地，共有13篇文献中1177例患者为正冈II期的非重症肌无力胸腺瘤患者，两组中的II期患者也无明显统计学差异（OR 1.23, 95%CI 0.95-1.59，p=0.12；I2=47%，图2B）。
临床结果
TMM组的平均手术时长少于TM组（平均差异[MD] 46.42， 95%CI 13.40-79.44，p=0.006；I2=95%，图3A）。同样，TMM组的术中出血量也低于TM组（MD 99.17， 95%CI 86.27-112.06，p<0.001；I2=0%，图3B）。术后胸管引流时间（MD 1.18， 95%CI 0.09-2.27，p=0.03；I2=93%，图3C）、住院时长（MD 2.33， 95%CI 0.55-3.92，p=0.009；I2=97%，图3D）在TMM组中明显短于TM组。
在涉及1166例的8项研究中，0名患者因胸腺瘤在术后死亡。综合结果表明，两组之间无统计学差异（RR 0.33， 95%CI 0.07-1.64，p=0.17；I2=0%，图3E）。在术后发生重症肌无力方面，共有6篇文献，15例患者纳入研究，结果显示，两组之间在发生重症肌无力方面无显著性差异（RR 1.04， 95%CI 0.41-2.61，p=0.94；I2=26%，图3F）。4篇文献提到术后并发症，两组之间无明显差异（RR 0.81，95%CI 0.30-2.24，p=0.69；I2=50%，图3G）。
临床结果
TMM组的平均手术时长少于TM组（平均差异[MD] 46.42， 95%CI 13.40-79.44，p=0.006；I2=95%，图3A）。同样，TMM组的术中出血量也低于TM组（MD 99.17， 95%CI 86.27-112.06，p<0.001；I2=0%，图3B）。术后胸管引流时间（MD 1.18， 95%CI 0.09-2.27，p=0.03；I2=93%，图3C）、住院时长（MD 2.33， 95%CI 0.55-3.92，p=0.009；I2=97%，图3D）在TMM组中明显短于TM组。
在涉及1166例的8项研究中，0名患者因胸腺瘤在术后死亡。综合结果表明，两组之间无统计学差异（RR 0.33， 95%CI 0.07-1.64，p=0.17；I2=0%，图3E）。在术后发生重症肌无力方面，共有6篇文献，15例患者纳入研究，结果显示，两组之间在发生重症肌无力方面无显著性差异（RR 1.04， 95%CI 0.41-2.61，p=0.94；I2=26%，图3F）。4篇文献提到术后并发症，两组之间无明显差异（RR 0.81，95%CI 0.30-2.24，p=0.69；I2=50%，图3G）。
生存预后
在我们纳入的文献中，共有8篇文献提供了OS数据，包括2453人，其中TM队列1516人，TMM队列937人。根据从以上文献中提取的数据，我们进行了整合。鉴于纳入文章的低异质性，我们使用了固定效应模型，结果显示，TM和TMM之间的生存预后差异不显著，且无统计学意义（HR 1.01, 95%CI 0.98-1.04，p=0.78；I2=0%；图4A）。
相关DFS数据在5篇文献中提及，共1204人，其中TM队列594人，TMM队列610人。由于整合的低异质性，我们使用了固定效应模型，结果显示，TM与TMM的DFS无明显统计学差异（HR 1.02, 95%CI 0.92-1.14，p=0.66；I2=0%；图4B）。
生存预后
在我们纳入的文献中，共有8篇文献提供了OS数据，包括2453人，其中TM队列1516人，TMM队列937人。根据从以上文献中提取的数据，我们进行了整合。鉴于纳入文章的低异质性，我们使用了固定效应模型，结果显示，TM和TMM之间的生存预后差异不显著，且无统计学意义（HR 1.01, 95%CI 0.98-1.04，p=0.78；I2=0%；图4A）。
相关DFS数据在5篇文献中提及，共1204人，其中TM队列594人，TMM队列610人。由于整合的低异质性，我们使用了固定效应模型，结果显示，TM与TMM的DFS无明显统计学差异（HR 1.02, 95%CI 0.92-1.14，p=0.66；I2=0%；图4B）。
在7篇文献，2346名患者中，668名患者进行了辅助治疗。TMM组的术后辅助治疗发生率与TM相似，无统计学意义(HR 1.36, 95% CI 0.89-2.08, p=0.16；I²= 80%;图5A)。在切除完整性方面，6篇文献中共有2188患者，其中36例为不完整切除，两组间无明显统计学差异(HR 0.73, 95% CI 0.37-1.46, p=0.38；I²= 0%;图5B)。7篇文献中共有1381人报道了胸腺瘤复发相关数据。两组之间同样无统计学差异(HR 1.09, 95% CI 0.47-2.51, p=0.35；I²= 22%;图5C)。45例患者诊断为胸腺瘤复发，复发部位详见表3。
偏倚风险评估
我们使用了RevMan 5.30版本提供胸腺瘤复发的漏斗图（补充图1），然后进行了一系列meta分析，从meta分析中排除了每一项研究，排除特定研究后没有结果偏移，表明没有可能的异常值。如图所示，纳入的文献没有明显的偏倚。此外，我们还使用纽卡斯尔-渥太华量表评价纳入文献的偏倚状况进行相互验证（详见补充材料）。根据以下标准评估偏倚风险:随机序列生成，分配隐藏，研究者及受试者施盲，测量偏倚，结果数据完整性，其他偏倚。
讨论：
值得注意的是，人们通常在常规健康检查中无症状地被诊断出患有胸腺瘤。随着现代影像技术的进步和身体健康筛查的普及，越来越多的无症状早期胸腺瘤被检出[27]。此外，人们对微创技术的需求也不断提高，也对TMM提出了挑战。目前尚不清楚这种侵入性较小的手术技术能否满足早期胸腺瘤的切除要求。同样不清楚的是接受TM和TMM的患者在早期胸腺瘤患者的预后差异。针对潜在差异的研究提供了不同的结果，一些研究表明TM不能被TMM取代[8,17,24,26]。相反，两种手术技术对患者的预后没有显着差异[7,14-16,18,19-23,25]。后者建议早期胸腺瘤患者使用TMM代替TM。在这项meta分析中，我们汇总了这两种手术技术的相关研究，以分析它们的作用。虽然Evangelos Papadimas等人[28]在2020年也做过一篇类似的文献，但我们研究的患者筛查更加彻底;我们只研究了I期和II期胸腺瘤患者，并删除了文章中的III期和IV期患者。此外，我们在文章中评估了患者的预后，包括总生存率和无病生存期，并使用最新出版物更新了先前的数据。
我们发现接受TM和TMM手术的患者在OS和DFS方面没有显著的统计学差异。在纳入的研究中，8项涉及OS，5项涉及DFS。三项研究使用倾向匹配方法来平衡性别、年龄、手术并发症、胸腺瘤大小、手术方法、WHO组织学和两个队列之间的分期[8,16,18]。匹配后，我们发现两组之间的OS和DFS在统计学上也没有显著差异。这很好地说明了在排除混杂因素后，两个早期胸腺瘤队列的总生存率和无病生存率没有显著差异，这意味着对于早期胸腺瘤患者，两种外科手术不影响患者的生存预后。
我们的分析表明，TMM的主要好处是减少手术持续时间、术中失血、术后引流和术后住院时间。这些结果主要归功于Rusidanmu等人[14]，Narm等人[16]，和Tseng等人[20]，他们都发现TMM在手术时间和术中失血方面比TM具有明显的优势。侵入性较小的手术方法降低了术中操作的难度，缩短了手术时间，并为患者提供了更快的术后恢复时间，这与我们正在推广的“快速康复”理念是一致的。
我们发现，与TMM组相比，TM与术后并发症的发生率无关。即使仅包括倾向匹配的研究[16,18]，结果也无统计学意义（RR 0.55，95% CI 0.30-1.01，p = 0.05；I2= 0%，补充图2）。有趣的是，在倾向匹配后，术后并发症的95%CI几乎很靠近1。因此，可能需要来自大型研究的进一步数据来支持有关术后并发症发生率的观点，并且仅根据纳入的文章很难得出准确的结论。
在涉及8项文献的1166例患者中，614例患者的TM组有2例发生胸腺瘤相关死亡（2/614），而TMM组有6例（6/552）。这些都是早期患者，即I期和II期患者，他们没有接受淋巴结清扫术。这可能是胸腺瘤导致的死亡原因之一。
TM组和TMM组共668例（668/2346，28.47%）早期胸腺瘤患者接受术后辅助治疗，其中TM组（407/1432，28.42%）和TMM组（261/914，28.56%）。尽管两组术后辅助治疗率无统计学意义差异，但我们仍然无法明确术后化疗是否在两种手术方法中发挥作用，这需要在进一步的研究中探索。
我们从纳入的文献中汇总了复发数据，如表3所示。总共45例早期胸腺瘤患者术后复发：TM组21例，TMM组24例。我们无法从Rusidanmu A等人和Onuki T等人的文章中提取确切的复发数据。10例（22.2%）为局部复发，19例（42.2%）为区域性复发，6例（13.3%）为远处复发。考虑到纳入的人群均为早期胸腺瘤患者，我们得出结论，早期胸腺瘤患者的复发面无统计学意义差异，但复发部位主要发生在区域复发，如胸膜播散。不幸的是，只有2项研究，我们在综述中纳入的内容详细介绍了术后复发的患者将来应如何治疗。这是我们今后工作的一个领域，需要进一步改进。
Kamata S等人的文章[24]没有详细说明I期和II期患者的手术方法，因此我们无法进行下一步分析，因此无法将他们的数据纳入我们的研究。与我们的研究一样，Kamata S等人指出，完全切除可改善早期胸腺瘤患者的手术效果。
从理论上讲，如果接受TMM的患者具有与TM组相当的可接受的结果，则更多的外科医生可能更愿意选择TMM这一种侵入性较小的手术，以减少手术时间和术后住院时间。
我们的meta分析存在一些局限性。首先，分析的已发表研究包括一项单中心/多中心回顾性研究，引入了可能的选择偏倚。例如，TM组的早期胸腺瘤患者比TMM组多。由于没有统一的标准，TM和术后辅助治疗的范围主要由医生根据个体情况确定。病理学样本由多个机构的病理学家评估，没有统一的标准。另外两个局限性是III期和IV期胸腺瘤患者数量少，以及TM和TMM组内使用手术方法的不同。例如，一些研究使用胸骨切开术，而另一些研究使用视频辅助胸腔镜手术;这些差异可能会影响两种手术类型的临床结果。最后，考虑到胸腺瘤病例的平均复发时间远长于分析研究中包含的相对较短的随访时间，建议的随访时间应超过10年，以评估长期胸腺瘤预后。
考虑到我们纳入的几篇论文未能分离与III期和IV期患者相关的数据，我们无法获得与早期胸腺瘤患者相关的生存和预后数据，因此难以进一步分析它们。因此，我们希望在未来的研究中能够对胸腺瘤患者进行更详细的分类，这将对我们未来的工作更有帮助，无论是在临床决策还是学术研究方面。
在我们的研究中，我们整合并验证了TM和TMM对无重症肌无力的早期胸腺瘤患者的数据，以评估不同外科手术对患者预后和临床结果的影响。我们的结果表明，TMM对早期胸腺瘤患者具有有益的作用，可以为胸外科医生提供额外的信息，并有助于为早期胸腺瘤患者的决策提供更好的支持。
结论：
研究发现TM和TMM在早期胸腺瘤患者的OS和DFS方面没有显着差异。但就临床效果而言，TMM可有效减少手术持续时间、术中失血量、术后住院时间、术后引流。但仍需要大型多中心、前瞻性、随机对照试验来验证这些发现。
如有不足请指正
（翻译及审校：徐聪聪、邱鸿彬 ）
END
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