晚期肺癌患者有必要进行MRD检测吗?

作者：医世象


MRD（Minimal Residual Disease），即微小残留病灶，是指癌症治疗后残留在体内的少量癌细胞（对治疗无反应或耐药的癌细胞）。

MRD可作为一种生物标志物，阳性结果意味着癌症治疗后仍可检测到残留病灶（发现癌细胞，癌症治疗后残留的癌细胞会变得活跃并开始繁殖，导致疾病复发）；阴性结果表示癌症治疗后未检测到残留病灶（未发现癌细胞）；

我们都知道，MRD检测在识别复发风险高的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和指导根治术后的辅助治疗中发挥重要作用。早在2021年第18届中国肺癌高峰论坛上，达成了我国首个《肺癌MRD的检测和临床应用共识》，其中共识对MRD的概念和MRD检测的基本技术要求做了规定，同时也讲了应用的场景：
针对可手术早期肺癌
1. 早期非小细胞肺癌患者根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高，需进行密切随访管理。建议每3~6个月进行一次MRD监测；

2. 建议基于MRD开展可手术非小细胞肺癌的围手术期临床试验，尽可能提供围手术期精准治疗方案；

3. 建议分别探索MRD在驱动基因阳性和驱动基因阴性两种类型患者中的作用。

针对局部晚期非小细胞肺癌
1. 局部晚期非小细胞肺癌根治性化放疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略；

2. 建议开展基于MRD的化放疗后巩固治疗的临床试验，尽可能提供精准的巩固治疗方案。

针对晚期非小细胞肺癌
1. 晚期非小细胞肺癌目前缺乏针对MRD的相关研究；

2. 晚期非小细胞肺癌系统治疗后完全缓解患者，建议检测MRD，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略；

3. 建议在完全缓解患者中开展基于MRD的治疗策略研究，尽可能延长完全缓解持续时间，使患者能最大获益。

可以看出，由于缺乏MRD检测的在晚期非小细胞肺癌的相关研究，并没有明确指出MRD检测在晚期非小细胞肺癌患者治疗中的应用。



近些年，靶向和免疫治疗的进展已经彻底改变了晚期NSCLC患者的治疗前景。
新的证据表明，部分患者实现长期生存，通过影像学检查，甚至有望达到完全缓解。因此，在部分晚期非小细胞肺癌患者群体逐步实现了长期生存的目标前提下，疾病复发监测成为一个主要的临床问题，而MRD检测是否也能在其中发挥重要作用，值得进一步的临床试验探索。
晚期NSCLC的MRD检测适用人群

1. 影像学检查完全缓解的晚期肺癌患者

在靶向治疗或免疫治疗后，晚期NSCLC患者的完全缓解（Complete remission，CR）率达到1%—7%，如表1所示。



然而，通过系统治疗达到CR的患者仍存在有待解决的临床问题。

一是影像上完全缓解的患者如何进行复发监测；

二是当影像学上没有可见病变时，靶向治疗的耐药性监测仍然是一个挑战；

三是程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂可在NSCLC患者中产生持久的反应，但最佳治疗时间和“药物假期”的可用性和持续时间仍不清楚。

尽管对达到CR的晚期肺癌患者MRD的研究还很缺乏，但在治愈性意图治疗后，基于ctDNA的MRD检测已被广泛证明是晚期肺癌患者无进展生存期（PFS）的预测因子，ctDNA分析可能有助于达到CR的患者的个体化治疗决策和复发风险监测。

2. 寡转移性晚期肺癌患者

寡转移（Oligometastatic disease，OMD）是指转移位点数量有限的状态，这是Hellman和Weichselbaum在1995年首次提出的概念。这种状态被认为是局部晚期和广泛转移阶段之间的中间状态。

OMD在涉及的病变和部位的数目方面的精确定义仍然存在争议，大多数回顾性研究对OMD的定义为基于第八版国际肺癌研究协会（IASLC）分级（诊断后6个月内）M1b分期的同步转移或至多3个脑转移灶，有些也定义为不超过5个转移灶。欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）共识将OMD定义为不超过3个器官出现<=5个转移灶。加拿大共识将OMD定义为3—5个或更少的转移灶以及不超过6个颅外病灶。

OMD的概念指向了一个特殊的患者群体，现有研究已经提供证据，局部根治治疗（RLT）和全身治疗联合应用于OMD患者是安全的，并可以延长生存期。这为OMD肺癌患者的治疗带来了新的希望，同时也伴随着重大的挑战。例如，系统治疗和局部治疗的顺序仍然存在争议。目前还没有关于预测标志物的研究来帮助确定哪些OMD患者可以从术后辅助治疗中获益。而MRD检测可以提供信息，作为更加个性化的临床决策过程的一部分，并可以帮助改善患者的生活质量。对于可检测到MRD的患者，可以考虑在RLT后进行全身治疗。对于未检测到MRD的患者，随着MRD的持续监测，减轻患者治疗负担，享受“药物假期”也是可能的。

3. 具有无法通过影像学评估的病变

1）严重疾病很难与治疗引起的炎症或纤维化变化区分开来，特别是放射治疗和免疫治疗；

2）免疫治疗后可能出现假性进展。非小细胞肺癌假性进展的发生率约为3%—5%。在这些病例中，ctDNA的数量会减少或保持稳定，而在真正的病情进展中。ctDNA的水平会增加，敏感性为90%—100%；

3）当病变保持稳定时，PET-CT在治疗后可能显示无代谢活性。尽管靶病灶在影像学上仍然可见，但在这些情况下，局部反应被认为是完全的，因为这些病灶可能不活跃。
挑战与未来展望

1. 缺乏前瞻性的试验来验证MRD检测在晚期非小细胞肺癌中的预后价值。

2. MRD检测技术存在局限性，缺乏标准化平台，需提高检测敏感性和特异性。

3. 虽然实体癌的MRD定义并不完善，ctDNA检测标准也不确定，MRD本身也存在许多有待解决的问题，但指导局部晚期或晚期肺癌的系统治疗是一种可行的科学假设，如图1所示。



对于不能进行手术但在治疗（放化疗、靶向治疗和/或免疫治疗）后达到CR的患者，MRD检测可以帮助确定是否需要维持治疗；

OMD局部治疗后，在MRD检测的指导下进行辅助治疗，可以减轻MRD无检出患者的治疗负担，让患者享受“药物假期”。

针对免疫治疗等新兴治疗方式对传统影像学评估造成的空洞、纤维化、瘢痕形成、假性进展等挑战，MRD检测也可用于帮助确定预后和制定进一步的治疗策略。

参考文献：


1. 《肺癌MRD的检测和临床应用共识》

2. Coexisting opportunities and challenges：In which scenarios can minimal/measurable residual disease play a role in advanced non-small cell lung cancer？

文章来源：连云港市第一人民医院、连一医精准医学实验室、医世象、基因Talks；

作者：贺炜，文章略有调整；
本文由医世象 木木 整编，转载请联系授权。
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