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作者：药明康德
▎药明康德内容团队编辑
癌症是全球主要的死亡原因之一，约占总死亡人数的六分之一。其中，90％以上的死亡是由转移性癌症导致的。当癌细胞从原发灶中脱落，然后通过血管或淋巴系统在体内迁移，并最终附着在其他器官或组织上时，就会出现转移性癌症。因此，癌细胞如何能发展出扩散到身体其他部位的能力这一问题是科学家们寻找潜在癌症治疗方法的关键点之一。
近期，新加坡国立大学机械生物学研究所、新加坡国立大学理学院生物科学系的研究团队，以及外部合作者组成的研究团队共同合作，向解开这一谜题发起了挑战，并取得了成果。他们深入了解了引起癌细胞改变和穿过血管的细胞活动，以便更好地理解癌细胞扩散的过程，最终发现了一种在癌细胞转移过程中必不可少的蛋白BPGAP1。该研究成果已发表在美国细胞生物学学会出版的Molecular Biology of the Cell杂志的“Forces On and Within Cells”特刊上。
先前的研究表明，发生癌细胞转移需要活跃的细胞骨架重塑，形成动态丝状伪足、片状伪足和侵袭伪足使癌细胞能够侵入周围组织。而Rho GTP酶（GTPases）是控制细胞迁移中肌动蛋白动力学的关键分子开关，能够促进癌症进展。经过大量研究，科学家们已经充分表征了3种Rho GTP酶——RhoA、Rac1和Cdc42，并发现它们分别介导肌动球蛋白收缩性以及片状伪足和丝状伪足的形成。
具体来说，名为Rac1的蛋白质使癌细胞能够形成薄薄的、片状的膜突起（即片状伪足），这有助于这些细胞更好地感知和把握周围环境，并增强了癌细胞的移动能力。而名为RhoA的蛋白质则能通过使粘附位点可用并产生足够的力来使细胞向前移动。
虽然这两种蛋白质促进细胞运动的功能已经确定，但有趣的是，研究人员发现这两种蛋白质具有不同的时空活动特征，在肿瘤细胞片状伪足形成和使细胞移动的过程中表现出对立的作用。因此，研究人员猜测，可能有一种能够同时结合RhoA和Rac1的分子，以便在正确的位置和正确的时间，近距离地共同调节它们的活动。
▲新加坡国立大学的研究团队（图片来源：参考资料[1]）
新加坡国立大学的研究人员们在之前的研究中已发现了一种可能具有这种作用的蛋白质，名为BPGAP1。它是一种多结构域Rho GTP酶活化蛋白（GAP），同时也是一种支架蛋白，可诱导细胞膜突起和细胞迁移，与肿瘤转移密切相关。此外，它是RhoA的GAP，能与Rac1结合却不是Rac1的GAP。这为BPGAP1同时调节RhoA和Rac1活性提供了理论上的可能性。因此，研究人员推测BPGAP1可能具有在细胞运动中协调Rac1和RhoA信号的作用。
为了验证这个假设，研究人员以乳腺癌细胞为模型设计了一系列的实验，通过证明当 BPGAP1失活时，使细胞运动的成分就会受损，从而验证了BPGAP1在控制导致癌症转移的癌细胞运动中的重要作用。研究人员还揭示了其中的机制——通过协调Rac1和RhoA的偶联，BPGAP1能够作为调节开关，使RhoA失活的时间与Rac1激活的时间同步。
由于BPGAP1在癌症转移信号轴中的重要地位，它有望成为重要的检查点以进行相关干预，为靶向癌症治疗提供了新的机会，特别是防止癌细胞扩散到身体的其他部位。
“我们可以使用BPGAP1作为癌症预后的标志物和不同癌症类型的癌症干预靶点，”该研究的主导者之一Darren Wong博士说道，“我们希望通过这一突破，我们能够激发与癌症和转移相关的治疗设计的新方法。”
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参考资料：[1] Understanding how cancer cells migrate paves the way for targeted therapies. Retrieved May 12, 2023, from https://news.nus.edu.sg/understanding-how-cancer-cells-migrate-for-targeted-therapies/[2] Wong DCP, Pan CQ, Er SY, Thivakar T, Rachel TZY, Seah SH, Chua PJ, Jiang T, Chew TW, Chaudhuri PK, Mukherjee S, Salim A, Aye TA, Koh CG, Lim CT, Tan PH, Bay BH, Ridley AJ, Low BC. The scaffold RhoGAP protein ARHGAP8/BPGAP1 synchronizes Rac and Rho signaling to facilitate cell migration. Mol Biol Cell. 2023 Mar 1;34(3):ar13. doi: 10.1091/mbc.E21-03-0099. Epub 2023 Jan 4. PMID: 36598812; PMCID: PMC10011724.
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