科普 | 7问7答,一文搞清肺癌免疫治疗是什么

作者：肺癌青委会


免疫治疗

如今，癌症不再是一个陌生的词汇；科普日益深入，使得人们也渐渐摆脱了“癌症≠绝症”的认识误区。随着医学技术的发展，癌症治疗手段和方法不断革新。对付癌症的武器，除了传统的手术、化疗和放疗之外，靶向、免疫治疗成为近些年来癌症精准医疗的热点。
今天，小编带来一篇科普文章，一起来全面了解肺癌的免疫疗法，供参考了解。


撰文 | 刘奕良

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科，硕士

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什么叫肿瘤的免疫治疗？
免疫治疗主要通过激活人体免疫系统，来增强免疫细胞识别和抗肿瘤能力，依靠自身免疫机能杀灭肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗，主要包括细胞免疫疗法、肿瘤个性化疫苗及免疫检查点抑制剂三大类，其中以肿瘤免疫检查点抑制剂的临床研究最为成熟和充分，应用最为广泛。而目前在肺癌治疗中应用最广泛的免疫检查点抑制剂是程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）。PD-1/PD-L1抑制剂原理

在肿瘤免疫应答中，T细胞为主要效应细胞，T细胞激活后大量聚集并攻击表达相关抗原的肿瘤细胞。在这个过程中，有一个关键节点，称为免疫检查点，即免疫细胞产生调节自身免疫功能的蛋白小分子。目前在肺癌治疗中应用最广泛的是程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）。肿瘤细胞表面通常会高表达PD-L1，当其与细胞毒性T淋巴细胞表面的PD-1接触时（PD-1/PD-L1信号通路），T细胞会错误的将肿瘤细胞当成正常细胞，进而躲过T细胞的攻击，这就是免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是肿瘤形成的关键，也是肿瘤免疫治疗的关键突破口，免疫检查点抑制剂就是通过这样的原理，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制,使得免疫系统能够再识别、杀死肿瘤细胞。

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免疫治疗有哪些特征？
① 疗效佳        

无论是鳞癌还是腺癌，免疫治疗在晚期肺癌的一线治疗中均占有非常重要的地位。在PD-L1高表达的人群中，单药免疫治疗为首选治疗方案，而PD-L1低表达或阴性的人群中，免疫联合化疗较单纯化疗的有效率和生存率均明显提高。
② 拖尾效应      

由于免疫功能的转变需要一定的时间，免疫疗法通常需要较长的时间才能产生效果，但是一旦产生效果，这些效果即使在治疗停止后仍然会持续很长时间，这就是免疫疗法极为独特的“拖尾效应”。
③ 耐受性好      

在多项临床研究数据中，与传统化疗相比，免疫治疗3级以上的不良反应较低，约为7%-13%，而化疗却高达35%-55%。对于一般情况较差或高龄的患者，免疫治疗可较化疗发挥其独特的优势。

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免疫治疗这么好，人人都能用吗？
以PD-1单抗为代表的免疫治疗，并非人人可用，EGFR/ALK驱动基因阳性患者疗效不佳，治疗前需要相应的生物标志物来作为指导。对于晚期非小细胞肺癌的患者，先行基因检测和PD-L1检测，如患者无EGFR/ALK/ROS1突变，且PD-L1表达>50%,可选择单药PD-1单抗治疗；如PD-L1表达>1%或阴性,可选择PD-1单抗联合化疗。对于晚期小细胞肺癌的患者，可不检测PD-L1表达，直接使用PD-L1单抗联合化疗进行一线治疗。当然，在晚期肺癌的二线及以上治疗中，大多数情况下无需检测PD-L1表达，有研究表明，单药PD-1单抗相较化疗，不良反应更小，疗效更佳。在免疫治疗开始之前，一定要对病人的器官功能做一个全面的评估。合并有自身免疫病如系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等或者平时需要使用大剂量免疫抑制剂药物如接受器官移植的病人，目前已有的结论普遍认为这部分患者接受免疫治疗时会出现自身疾病加重的风险，但是这部分患者也同样能从免疫治疗中获益。因此，在临床中对这部分患者进行治疗时，在排除了其它治疗的可能性比如分子靶向治疗，化疗等之后，如果患者考虑接受免疫治疗，必须充分告知可能存在的风险，在权衡风险与获益的前提下进行免疫治疗。
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在免疫治疗期间有哪些注意事项？
在接受免疫治疗期间，我们需要注意的是不能随意合并其他用药。① 抗生素        
抗生素会影响免疫药物的疗效。使用大剂量广谱抗生素，会导致体内菌群失调，进而导致体内免疫反应紊乱，削弱了免疫药物的疗效。当然，也不是使用免疫治疗期间就一定不能使用抗生素。患者如果在治疗期间，出现了明显的感染表现如发热、咳嗽咳黄痰，炎症指标明显升高，这种情况可以用抗生素进行抗感染治疗的，我们反对的是滥用抗生素，用药之前要征求医生的意见。② 激素         
免疫治疗是增强免疫反应杀灭肿瘤细胞，而激素是抑制体内的免疫反应。目前比较一致的看法是，小剂量激素（如每天小于10mg强的松）可改善免疫治疗不良反应且不影响疗效。早期的研究认为：使用泼尼松的剂量超过 10 mg 的患者使用免疫治疗的疗效相比于未使用或者激素剂量较低的患者疗效较差。但是，进一步的研究将使用激素的原因进行分析之后发现，对于一些特殊情况，比如脑转移患者使用激素减轻脑水肿，骨转移的患者使用激素止痛，恶病质的患者使用激素改善食欲等情况时，使用激素可能会从一定程度上影响免疫治疗的疗效。而对于在治疗期间出现造影剂过敏，患者自身合并慢性阻塞性肺疾病，化疗前预处理等情况使用激素时，即便其激素的量在 10 mg 以上其实也不会影响免疫治疗的疗效。因此，对这个问题必须区别对待。所以，在排除这些特殊情况之后，激素其实是不会影响免疫治疗疗效。③ 质子泵抑制剂（PPI)

常见的有奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑，这些药同样可以通过影响消化系统微生态导致免疫治疗的效果大打折扣。因此，不要随意使用这些药物，确实需要用的话，也尽量短期控制症状，避免长期使用。

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什么是免疫治疗假性进展、超进展？
免疫治疗这种全新的治疗方法也随之而生出很多前所未闻的肿瘤治疗现象，最有代表性的就是“假性进展”和“超进展”。① 假性进展
肿瘤免疫治疗后肿瘤可能出现短暂的体积增大或者病灶数量的增加，随后出现肿瘤的迅速缩小或者疾病稳定（SD），这种现象被称为假性进展，且假性进展通常在初次给药时发生。由于免疫治疗具有延迟效应（临床上把治疗12周后才出现的免疫反应称为延迟效应）的特点，早期评价时疗效尚未显现。肿瘤病灶的增大主要是因为免疫治疗效应被激活，大量免疫细胞趋化浸润到肿瘤组织中，使得影像学上表现为病灶体积增大。但临床上假性进展及真实进展往往不容易鉴别，病灶做穿刺活检是最准确的鉴别，或者可以让病人做PET-CT，如果发现病灶SUV值较治疗前下降，说明肿瘤的治疗是有效的。还有一个更简单的办法，就是看病人的自我感觉，如果病人体感良好，肿瘤相关症状（乏力和食欲下降等）有改善，尽管病灶有增大，还是可以先观察的。② 超进展
超进展是指肿瘤反常的加速生长，判定标准为：在免疫治疗后第一次评价时进展或至治疗失败时间＜2月且肿瘤体积增加>50%；肿瘤增长速度（TGR）增加＞2倍。超进展在接受免疫治疗患者中的发生率约为9%，而在老年患者（＞65岁）中则高达19%。超进展的机制尚不明确，PD-1或PD-L1单抗引发的其他信号旁路异常激活或适应性免疫耐药可能是出现超进展的原因。
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免疫治疗耐药是怎么回事？
根据免疫检查点抑制剂耐药发生时间的不同，免疫检查点抑制剂耐药模式可细分为原发性耐药、适应性耐药及获得性耐药。原发性耐药指原发肿瘤对免疫检查点抑制剂无任何应答，且肿瘤将迅速展。适应性耐药则指肿瘤可被免疫系统识别，但又可通过适应免疫攻击来保护自己。而获得性耐药指患者对免疫检查点抑制剂治疗有一段时间的初始反应，但随后也不可避免地出现临床和（或）影像学上的进展。
目前，临床上应对耐药的治疗策略主要分为3种：
▲ 首先，联合治疗策略是延缓或逆转免疫耐药最重要也是最有效的措施，包括各种联合治疗，如联合其他类型免疫治疗药物、化疗、抗血管生成治疗药物以及放疗等，也可以通过联合调节肠道菌群消除耐药原因，进而提高免疫检查点抑制剂的疗效。▲ 其次，促进内源性T细胞的功能可以达到免疫协同增效的目的，如BRAF靶向抑制剂可以通过此途径进一步扭转耐药并协同增效，也是未来有前景的研究方向。▲ 最后，个体化肿瘤新抗原疫苗或通过过继性细胞疗法将体外扩增的免疫细胞重新输入肿瘤患者体内，有助于杀伤肿瘤细胞并清除免疫抑制细胞，进而改善患者的生存期。

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免疫治疗有什么副作用？
临床上约40%的肿瘤患者使用PD-1免疫检查点抑制剂后会出现各种免疫相关不良反应，常见的免疫相关不良反应包括：皮肤毒性（斑丘疹和瘙痒）、胃肠道毒性、肝脏毒性、肺部炎症以及内分泌系统疾病（急性垂体炎和垂体机能减退症、甲状腺疾病和甲状腺功能）等。皮肤毒性是最常见的。有研究表明：早期出现不良反应提示对PD-1免疫检查点抑制剂有着更好的疗效反应，尤其是出现皮肤毒性及内分泌毒性。
如果出现了免疫相关不良反应，是否可以继续使用免疫治疗，主要根据以下因素来判断：
▼ 第一是要看不良反应发生的器官，比如，如果不良反应发生于皮肤或甲状腺，经过处理后几乎都不需要停药；但是如果不良反应是心肌炎、脑炎或者肺炎，我们就需要高度重视，积极控制，如果控制不好可能会危及生命，必要的时候可能需要终身停药；▼ 第二是要看不良反应发生的严重程度，免疫治疗相关不良反应分为四级。一般来说，对于一级不良反应，仅需对症处理，在密切监视下继续使用免疫治疗；对于二级不良反应，应用糖皮质激素，可以继续使用免疫治疗；对于三级不良反应，应暂停免疫治疗，并静脉使用糖皮质激素。如果症状无缓解，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及免疫球蛋白等。当不良反应恢复至一级或一级以下时，可以重新谨慎使用免疫治疗。对于四级不良反应，应积极静脉使用强的松联合使用免疫抑制剂治疗，同时永久停用免疫治疗。▼ 第三个还要评价一下前面免疫治疗的疗效，这些因素综合考虑以后，来决定要不要继续免疫治疗。如果治疗后疾病出现了进展，那么不管是一级还是二级，肯定就不能再用了。如果治疗后疾病稳定或者病灶有缩小，这部分病人在不良反应控制以后，应该要最大限度的争取重启免疫治疗，因为这部分病人很有可能继续用药以后疾病可以获得进一步的缓解。
  结 语  

肺癌是起源于呼吸道上皮细胞的恶性肿瘤，是中国乃至全球范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤。晚期肺癌的主要治疗手段包括化学治疗、放射治疗、靶向治疗、免疫治疗及中医中药治疗。免疫治疗被誉为癌症治疗的第三次革命。
免疫治疗作为肿瘤新型治疗模式，仍待探索，从而让更广泛的患者获益，使治疗个体化、精准化。

参考文献（略）



编辑 | 小卫；排版 | 小健

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