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导读
在实体瘤中，免疫细胞的空间分布、组成和活化状态方面变化很大，这影响了肿瘤的进展和对免疫治疗的应答。阐明肿瘤微环境（Tumor microenvironment ，TME）中免疫细胞的多样性和功能机制，将为开发更适合癌症患者的免疫治疗铺平道路。在这篇综述中，小编结合相关文献讨论了癌细胞的内在特征（包括（epi）遗传畸变，信号通路失调和代谢改变）如何在肿瘤免疫景观中发挥关键作用，并影响免疫治疗的效果。
一
背景知识
肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌细胞和宿主细胞之间的相互作用影响疾病进展和治疗反应。除了癌细胞，免疫细胞可以说是实体瘤中最复杂的参与者，其活性范围可以从抗致瘤性到致瘤性。在肿瘤进展期间，癌细胞会采用多种手段来逃避免疫攻击，例如下调抗原呈现机制或诱导抑制性免疫检查点分子表达。同时，癌细胞会劫持免疫细胞（如中性粒细胞，巨噬细胞和调节性T细胞（Treg细胞）），来协调免疫抑制性的TME。这反过来促进免疫逃逸，促进脉管系统和细胞外间质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。因此，异常免疫反应被认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了靶点，最好的例子是免疫检查点阻断（Immune-Checkpoint Blockade，ICB）疗法的成功。近些年绘制肿瘤细胞结构图和评估单个细胞分子特征的技术快速发展。这些技术，尤其是单细胞分析、空间转录组分析，为TME的异质性提供了前所未有的见解。同时，这些技术也揭示了特定癌症类型的内部特征与癌症免疫景观间的异质性。小编在下文中重点关注遗传变异、表观遗传修饰、细胞信号通路和代谢改变，这些都是塑造癌症免疫景观的癌细胞固有特征[1]。
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二
遗传异常与肿瘤免疫
癌症基因组通常会发生多种体细胞改变，例如点突变、DNA片段的插入或缺失、基因组扩增和重排。这些改变中的一些作为“Driver”，在肿瘤的发生和进展中起作用，而另一些作为“Passenger”， 对于癌细胞生长没有影响。近年来，科研人员将高通量测序技术与高分辨率免疫图谱相结合来分析人类肿瘤，以确定遗传畸变与免疫表型之间的关联，免疫肿瘤学领域从中受益匪浅。这些研究也发现了新的肿瘤基因与免疫表型相关性。这一部分的重点往往是影响肿瘤免疫结构和免疫治疗反应的特定癌基因、抑癌基因和DNA损伤机制。这些遗传畸变会影响免疫格局和肿瘤对免疫治疗的反应。此外，有临床证据已经证实其免疫调节作用（图1）。
图1 癌症基因分型与免疫表型的关系
MYC是人类肿瘤中最常见的激活癌蛋白之一，也是目前研究最多的一类癌基因。事实上，在绝大多数癌症中，MYC突变或MYC相关通路表达上调。MYC蛋白是细胞程序的主要调节者。因此，MYC激活的癌症会有持续增殖、无限复制的生物特征。下文的研究[2]显示MYC表达与人类三阴乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）免疫信号丧失之间的强相关性。在TNBC小鼠模型中，MYC过度表达可以显著减少肿瘤中的淋巴细胞浸润和免疫信号重塑。在人TNBC细胞系中证实了MYC可以介导抑制性炎症信号的传导。总之，作者的数据显示MYC可以抑制先天免疫并促进肿瘤免疫逃逸，这解释了为什么MYC过度表达的TNBCs会有较差的免疫原性（图2）。
图2 乳腺癌中MYC的表达与炎症通路下调有关
三
表观遗传修饰与肿瘤免疫
除了遗传改变外，表观遗传的改变也是癌细胞的一个共同特征，在细胞核结构和基因转录中起着重要作用。表观遗传的改变主要表现为DNA序列不变而基因表达和细胞表型发生改变，癌症表观基因组会经历各种改变，比如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，肿瘤中表观遗传的变化也会影响免疫系统（图３）。表观遗传修饰可以塑造肿瘤免疫景观，了解癌症表观基因组如何调节免疫行为将是未来研究的重点。
图3 DNA甲基化、组蛋白修饰影响肿瘤免疫景观
甲基化是蛋白质和核酸的一种重要的修饰，调节基因的表达和关闭，与癌症、衰老、老年痴呆等许多疾病密切相关，是表观遗传学的重要研究内容之一。最常见的甲基化修饰有DNA甲基化和组蛋白甲基化。DNA甲基化是DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。在淋巴细胞激活和增殖过程中，部分甲基化区域会发生低甲基化，在这些区域中CpG的甲基化可以区分出免疫细胞（通过solo－WCGW来预测）。在这项研究中，作者的目的是分析免疫细胞和结肠上皮细胞的全基因组DNA甲基化图谱，以确定CD８＋T细胞的差异甲基化位置。然后，作者通过利用这些差异甲基化位置构建CD８＋MeTIL评估系统来分析CD８＋TIL和癌症生存结果的关系。最后，作者相关实验证实该评估系统[3]。
图4 使用CD８＋T细胞特异性DMPs生成CD８＋MeTIL评分
四
代谢与肿瘤免疫
在肿瘤发展和进展过程中，癌细胞及其TME会暴露于恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，细胞必须适应环境。细胞代谢重编程是细胞为满足能量需求，通过改变代谢模式促进细胞增殖和生长的机制，代谢重编程不仅能帮助细胞抵御外界胁迫，还能赋予细胞新的功能。癌症代谢与免疫抑制和逃避有关。然而，控制癌细胞和免疫细胞代谢重编程的信号通路和机制仍然很难发现。细胞内在机制和细胞外在营养竞争都与代谢改变有关，但科研人员尚不清楚代谢物在不同细胞之间的相互作用。由于代谢组学处于基因组和蛋白质组的下游，是基因组和蛋白质组的补充，因此代谢组学更贴近生物的表型。在医学研究中，主要运用于疾病诊断、疾病代谢谱分析、药物靶点筛选、预后分析以及个体化治疗等领域，已成为后基因时代的研究热点（图５）。
图5 癌细胞的代谢重新编程会影响免疫行为
肿瘤微环境由多种细胞类型组成，每种细胞类型都存在于特定的环境中。所以，研究单细胞分辨率下代谢异质性意义重大。在下文[4]中，该研究团队在单细胞水平上分析了肿瘤细胞内的代谢基因表达谱、肿瘤细胞和相邻细胞的代谢通路活性、各类细胞中代谢基因表达的异质性、特定细胞类型的代谢重编程。作者通过对代谢基因的表达谱进行聚类分析，发现肿瘤细胞的代谢基因具有非常强的可塑性，不同病人来源的肿瘤细胞表现出不同的代谢表达谱特征。利用已发表的黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌的单细胞数据，作者数据分析了不同免疫细胞亚型之间代谢特征。例如T细胞可以分化为CD８＋和CD４＋亚型，后者可以进一步分为调节性T细胞（Treg）和辅助性T细胞 （Th）。作者发现CD４＋T细胞内的氧化磷酸化途径的表达活性显著高于CD８＋T细胞。调节性T细胞（Treg）内的糖酵解途径和氧化磷酸化途径的表达活性显著高于辅助性T细胞（Th）。这些结果表明免疫细胞分化过程伴随着代谢重编程，导致不同亚型细胞具有不同的代谢特征（图6）。
图6 免疫细胞亚型的代谢特征
五
免疫系统与肿瘤
肿瘤细胞是一种畸形的细胞，能够不停地增殖，发挥异常功能。正常情况下，免疫系统可以清除有缺陷、死亡或凋亡的细胞。免疫系统主要负责消耗和破坏外来入侵者以及变异细胞。在癌症初期时，肿瘤细胞想尽办法躲避欺骗免疫细胞，防止被免疫细胞清除。癌细胞会模仿成正常细胞，分泌一些因子（如转化生长因子β（TGF—β））欺骗免疫细胞对它的检查。当癌细胞发展一定数量的时候，它就会对免疫细胞发动进攻。癌细胞会分泌许多因子来破坏免疫细胞的功能，同时通过破坏人的各个生理系统来影响免疫细胞的功能，比如破坏骨髓、淋巴细胞组织生产免疫细胞的能力来影响免疫功能。癌细胞发动的这场对免疫细胞的全方位进攻，直到人体的免疫细胞崩溃。免疫系统与肿瘤之间的关系是目前癌症领域研究最多的课题之一。以前，人们认为癌症仅肿瘤本身的作用；然而，现在我们知道它需要不同细胞和细胞因子的支持，即肿瘤微环境（TME）。在构成TME的成分中，负责支持肿瘤的免疫细胞，在这种肿瘤环境中起着关键作用。虽然在正常情况下，免疫细胞可以在癌症免疫监测过程中识别和摧毁新生的肿瘤细胞，但在癌症免疫编辑过程中，它们可能会受到肿瘤存在的不同因素的影响。免疫细胞可以充当监护人（抗肿瘤免疫）或肿瘤的旁观者或支持者（促肿瘤免疫），这一事实使它们成为TME中的一把“双刃剑”（图7）。
图7 肿瘤内在机制及其对肿瘤免疫反应的影响
全文总结
深入研究肿瘤免疫学，必须了解肿瘤和机体免疫系统的相互作用机制，尤其是肿瘤微环境中的免疫因素。关于癌症细胞－免疫细胞相互作用的研究大幅增长。单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及基因编辑技术极大加速这些研究，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。小编希望能够通过这篇文章帮助大家系统梳理一些目前免疫研究现状及问题。同时明确需要进一步研究的方向。需要研究的问题有了，强大的单细胞和空间转录组学测序技术也有了，后续的课题设计及研究思路也就水到渠成了！
参考文献：
[1]van Weverwijk A, de Visser K E. Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells [J]. Nat Rev Cancer, 2023.[2]Zimmerli D, Brambillasca C S, Talens F, et al. MYC promotes immune-suppression in triple-negative breast cancer via inhibition of interferon signaling [J]. Nat Commun, 2022, 13(1): 6579.[3]Zou Q, Wang X, Ren D, et al. DNA methylation-based signature of CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes enables evaluation of immune response and prognosis in colorectal cancer [J]. J Immunother Cancer, 2021, 9(9).[4]Xiao Z, Dai Z, Locasale J W. Metabolic landscape of the tumor microenvironment at single cell resolution [J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 3763.
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