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中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 肿瘤突变负荷应用于肺癌免疫治疗的专家共识. 中国肺癌杂志. 2021,24(11):743-752
共识1.WES是TMB检测的金标准，但目前测序成本和分析难度较高。NGS panel与WES的TMB检测结果具有高度一致性，经过验证的NGS panel可作为临床检测TMB的替代方式。
WES是公认的TMB检测金标准，但其测序成本高，分析难度大。NGS panel检测的TMB应与WES检测的TMB具有高度一致性才能指导临床选用ICIs。通过NGS检测TMB需经过模型建立、虚拟验证、技术验证和临床验证。经过验证的NGS panel可用于替代WES检测TMB。
共识2.通过病理质控的石蜡包埋肿瘤组织方可用于TMB检测。在肿瘤组织获取困难或石蜡包埋样本中肿瘤细胞含量不足的情况下，晚期NSCLC患者可选择外周血进行基于ctDNA的bTMB检测。
石蜡包埋样本是临床上评估TMB最常用的标本类型。经石蜡包埋的肿瘤组织用于TMB检测之前应经过病理质控。在肿瘤组织获取困难或石蜡包埋样本中肿瘤细胞含量不足的情况下，外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）也是可选择的一种样本类型。
相比于组织，使用ct DNA检测bTMB具有创伤性小、可重复检测等优势。目前，使用ctDNA评估bTMB的技术已通过了方法验证和临床验证。大多数研究认为组织和ctDNA评估的TMB一致性较高。尽管ctDNA检测bTMB的敏感性较组织低，基于ctDNA评估bTMB依然具有潜在的临床应用前景。
除了ctDNA，胸腔积液、脑脊液等液体活检样本用于TMB评估和指导临床用药的证据尚不充分，本共识不做讨论。
共识3.既往未接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者，在接受免疫单药治疗前推荐进行TMB检测。TMB预测SCLC一线免疫治疗疗效的临床证据尚不充分，暂不作为提示免疫一线治疗疗效标志物，但可考虑作为二线及后线免疫治疗的疗效标志物。
晚期NSCLC相关研究显示，TMB对免疫一线治疗、二线治疗和后线治疗均有一定预测作用。CheckMate-026研究表明，高TMB的NSCLC患者接受Nivolumab一线治疗的ORR为47%，接受化疗的ORR仅为28%，中位PFS分别为9.7个月和5. 8个月。以二线治疗为主的免疫治疗研究发现，高TMB的NSCLC患者比低TMB的患者具有更高的ORR、更长的中位PFS和OS。
对于既往没有接受过免疫治疗的晚期NSCLC患者， TMB检测可以指导其选用ICIs单药治疗。对于SCLC，TMB并不能预测SCLC一线免疫联合化疗的疗效，但对其后期免疫治疗疗效具有一定的预测价值。
共识4.不推荐PD-1/PD-L1抗体联合化疗的晚期NSCLC或SCLC患者接受TMB检测。
针对PD-1抑制剂Pembrolizumab联合化疗的KEYNOTE-021、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407回顾性分析发现，高TMB不是预测Pembrolizumab联合化疗疗效的独立预测因素。根据国内PD-1单抗药物的肺癌临床数据可以发现，Sintilimab联合化疗（培美曲塞/顺铂）的I b期研究中TMB与ORR无显著相关。对于接受Atezolizumab联合化疗的SCLC患者，bTMB也不是OS获益的预测因素。因此，对于晚期NSCLC或SCLC患者，TMB并不能预测PD-1/PD-L1抗体联合化疗的疗效。
对于双ICI s联合治疗晚期肺癌（即PD -1/PD-L1抑制剂联合CTL A-4抑制剂）。由于CTLA-4抑制剂在我国目前尚未获批肺癌适应证，因此对于PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗的晚期NSCLC或SCLC患者暂不推荐接受TMB检测。
共识5.暂不推荐TMB用于预测免疫新辅助治疗疗效。
相比于晚期NSCLC，TMB在早期NSCLC免疫新辅助治疗中的研究仍不多，且当前的免疫新辅助治疗研究均局限于小样本临床，未来还需要更多研究探索TMB在免疫新辅助治疗中的预测价值。
共识6.目前尚没有公认的区分高、低TMB的cut-off值，推荐各免疫治疗药物根据各自临床研究数据确定cut-off值，并进行前瞻性验证。
目前，区分高、低TMB的cut-off值并无统一界定，不同的研究采用不同的方法确定cut-off值。一种方式是通过训练集确定TMB cut-off值；另一种方式是通过分位法（二分位、三分位、四分位、五分位、十分位）确定TMB cut-off值。不同研究采用相同分位时，免疫治疗的获益有所不同，同一研究采用不同分位值时，免疫治疗的疗效是否随TMB升高而提高也具有争议。
因此，建议临床尽可能采用循证医学证据较为充分的NGS panel进行TMB检测，并建议各类免疫治疗药物在开展临床研究时尽可能使用经过验证的NGS panel作为伴随诊断工具，根据各自临床研究数据确定TMB的cutoff值，通过前瞻性研究加以验证。
共识7.TMB检测报告应呈现纳入TMB计算的基因变异类型、TMB排序以及支持TMB排序的参考数据库，并提供辅助临床决策所需要的医学证据。
目前对于TMB基因变异类型仍无统一规范。因此，TMB检测报告应呈现TMB计算纳入的变异类型，同时推荐报告中WES检测TMB的单位统一为muts/exome，NGS检测TMB的单位统一为muts/Mb。与计算TMB所纳入的基因变异类型相似，目前尚没有公认的TMB cut-off值，因此检测报告应呈现TMB排序以及支持该排序的参考数据库。
最后，TMB检测报告应具备尽量全面的、更新及时的高级别循证医学证据用于辅助临床决策。医学证据要求准确，应参考临床研究结论优先于临床前研究结论，前瞻性研究结论优先于回顾性研究结论的顺序进行展示和解读。
共识8.建议联合PD-L1表达、免疫治疗相关基因、组织和循环中的免疫细胞等信息，对TMB指导肺癌免疫治疗进行综合解读。
PD-L1和NGS检测是临床上预判免疫治疗疗效应用最多的检测手段。PD-L1表达在NSCLC免疫治疗中的循证医学证据最为充分，TMB与PD-L1表达相关性不大。因此，临床实践中应将TMB检测结果与PD-L1表达结合起来进行解读。当TMB、PD-L1均为高表达且没有携带耐药基因突变时，强烈推荐使用免疫治疗；而当以上检测结果不一致时，需谨慎考虑使用免疫治疗，尤其是免疫单药治疗。
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