GLORY：谷美替尼治疗MET外显子14跳跃(METex14)突变非小细胞肺癌

谷美替尼
c-MET抑制剂
谷美替尼（SCC244）在MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中表现出持久疗效

SCC244是一种高选择性MET抑制剂，根据在2022年AACR年会上公布的1/2期GLORY试验(NCT04270591)的数据，在MET外显子14跳跃(METex14)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表现出持久疗效。

总体而言，接受SCC244的患者总缓解率(ORR)为60.9%(95%CI，48.4%-72.4%)。初治和经治患者的ORR分别为66.7%(95%CI，50.5%-80.4%)和51.9%(95%CI，31.9%-71.3%)。所有3组的疾病控制率(DCR)分别为82.6%(95%CI，71.6%-90.7%)、88.1%(95%CI，74.4%-96.0%)和74.1%(95%CI，53.7%-88.9%)。初治组的中位缓解持续时间(DOR)不可评价(NE)(95%CI，NE-NE)，既往经治人群和总体人群分别为5.1个月(95%CI，2.8-8.2)和8.2个月(95%CI，4.8-NE)。在总体人群中，71%的肿瘤缓解还在持续中，研究者报告DOR可能扩大。

“GLORY研究证明了SCC244的持久疗效。达到了统计假设。还观察了对脑转移瘤的初步疗效，”主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科的陆舜教授表示。

SCC244是一种口服的高选择性MET抑制剂。这项多中心、单臂、开放性研究的主要终点是由盲态独立审查委员会评估的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、DOR、DCR、至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、6个月PFS率和总生存期(OS)。

入组标准要求患者有METexon14跳跃突变的局部晚期或转移性疾病。此外，患者既往接受过2种以上全身治疗，或未完整地接受任何全身治疗方案。SCC244以300 mg剂量给药，直至疾病进展或对毒性不耐受或死亡。

研究者总共筛选了163例患者，其中73例入组试验并接受治疗。在这些患者中，36例因不良反应(AE；11.0%)、疾病进展（RECIST，20.5%；临床判断，1.4%）、自愿退出(12.3%)、死亡(1.2%)或其他原因(2.5%)停止治疗。37例患者正在接受治疗。

在总体人群中，大多数患者为男性(56.2%)，中位年龄为69.0岁。几乎所有患者均来自中国(90.4%)，但有些患者来自日本(9.6%)。大多数患者无吸烟史(58.9%)或已戒烟(38.4%)，94.5%的患者ECOG体能状态评分为1。值得注意的是，87.7%的患者为局部晚期疾病，74.0%为腺癌，13.7%为脑转移。

研究者还报告58.9%的患者未接受治疗，35.6%的患者既往接受过1线治疗，4.1%的患者既往接受过2线治疗，1.4%的患者既往接受过3线或以上治疗。大多数患者既往接受过化疗(38.4%)、免疫治疗(11.0%)、靶向治疗(5.5%)或中药(4.1%)。

关于SCC244对脑转移的疗效，该药物在10例患者中产生了8例部分缓解。5例患者的靶向脑转移减少30%。中位TTR为1.4个月。

中位随访5.6个月后，初治组的中位PFS为NE(95%CI，4.3-NE)，既往经治组为5.7个月(95%CI，2.8-7.6)，总体人群为7.6个月(95%CI，4.2-NE)。

在安全性方面，研究者报告97.3%的治疗中出现的AE(TEAE)与研究药物相关。27.4%的患者发生严重TEAE，28.8%的TEAE导致给药中断。此外，分别有28.8%和11.0%的患者因TEAE而需要降低剂量或永久停药。最常见的任何级别治疗相关AE(TRAE)包括外周水肿(75.3%)、头痛(32.9%)和恶心(27.4%)，3级或以上的TRAE包括外周水肿(19.2%)、中性粒细胞减少症(4.1%)和皮疹(2.7%)。

GLORY是一项开放、国际、多中心、单臂2期临床研究，旨在评估谷美替尼治疗携带METex14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。研究的主要终点为盲态独立审查委员会（BIRC）评估的客观缓解率（ORR）。
截止2021年05月06日的试验数据显示，谷美替尼在患者中表现出了良好的疗效和安全性，以及令人鼓舞的颅内抗肿瘤活性，具体地：

经BIRC评估，总体人群、初治患者、既往经治患者的ORR分别为60.9%、66.7%、51.9%；中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，中位无进展生存时间（mPFS）为7.6个月，42例缓解者中有30例肿瘤缓解仍持续，抗肿瘤作用起效快，中位缓解时间为1.4个月；在10例脑转移患者中，有8例观察到部分缓解（PR），研究者评估选择脑转移灶作为靶病灶的5例患者经评估均达到颅内缓解；此外，患者总体耐受性良好。

谷美替尼治疗MET ex14跳变NSCLC的GLORY研究疗效惊艳、安全可控：研究共入组84例患者，79例患者纳入有效性分析集，结果显示：整体的客观缓解率（ORR）为66%，其中初治患者的ORR为71%，经治患者的ORR为60%；中位缓解持续时间（mDOR）在整体患者中为8.3月，在初治和经治患者中分别为15.0月和8.2月；而且起效迅速，中位起效时间仅为1.4月，且大部分患者在第一次肿瘤评估时达到缓解。整体患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.5月，在初治和经治患者中分别为11.7月和7.6月；整体患者的中位总生存期（mOS）达17.3月，其中初治患者尚未达到，经治患者达16.2月。基线脑转移患者达到PR的有效率高达85%，在安全性方面，谷美替尼最常见的不良反应为水肿，整体安全可控。

研究发现，MET扩增是EGFR-TKI常见的继发性耐药机制。对于这部分患者，可以采用谷美替尼与EGFR-TKI联合治疗。2022年ESMO Asia公布了一项开放性标签Ⅰb/Ⅱ期临床研究，结果显示：对于接受一代或二代EGFR-TKI治疗后进展且T790M阴性的NSCLC患者ORR为73.7%；对于接受第三代EGFR-TKI治疗后进展的患者ORR为36.4%。耐受性良好安全可控。

此外，谷美替尼在治疗MET过表达的NSCLC方面也疗效初显。ESMO Asia报道了两项关于谷美替尼治疗MET过表达的NSCLC患者的1b期汇总分析。研究纳入的患者为EGFR野生型且无MET ex14跳变。数据显示：总体患者的ORR为37.5%，其中初治患者和经治患者的ORR分别为41.7%和35.0%。在总体32例患者中，mDOR为8.3月，mPFS为6.9月，mOS为16.2月。

GLORY研究是一项开放、国际多中心的单臂II期研究（NCT04270591)，纳入具有METex14跳变的局晚期或转移性NSCLC患者，接受谷美替尼单药治疗。

研究结果显示，由盲态独立影像评估委员会（BIRC）评估的总体客观缓解率（ORR）为66%，初治患者ORR达71%，经治患者中ORR也达到60%；中位缓解持续时间（mDOR）总体人群为8.3个月，在初治和经治患者中分别为15.0和8.2个月；起效迅速，中位起效时间为1.4个月，且大部分患者在第一次肿瘤评估时达到缓解。中位无进展生存期（mPFS）总体人群为8.5个月，初治和经治患者分别为11.7个月和7.6个月；中位总生存期（mOS）总体人群为17.3个月，其中初治患者尚未达到，经治患者达16.2个月。

基线脑转移患者总体ORR高达85%，其中5名患者的脑转移病灶在研究者评价中被选择为靶病灶并在治疗后测量，该5名患者治疗后均观察到颅内肿瘤缓解[2]。

谷美替尼的获批主要基于全球关键2期GLORY研究结果。GLORY研究是一项开放标签、国际多中心、单臂、2期研究，旨在评估谷美替尼治疗携带METex14跳变的局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性。研究共入组84例患者，79例纳入有效性分析集，其中初治患者44人，经治患者35人。中位随访时间为13.5个月。最新数据显示，整体患者的客观缓解率（ORR）为66%，在初治患者中ORR达71%，经治患者中ORR也达到60%；中位反应持续时间（mDOR）在整体患者中为8.3个月，在初治和经治患者中分别为15.0和8.2个月；起效迅速，中位起效时间为1.4个月，且大部分患者在第一次肿瘤评估时达到缓解。整体患者的中位无进展生存期（mPFS）为8.5个月，在初治和经治患者中分别为11.7个月和7.6个月；整体患者的中位总生存期（mOS）达17.3个月，其中初治患者尚未达到，经治患者达16.2个月。此外，谷美替尼具有良好的颅内活性，基线脑转移的13例患者ORR达85%（11/13）。在安全性方面，谷美替尼最常见的不良反应为水肿，整体安全可控。

肺癌靶向治疗药物在治疗中通常满足两个要求：缓解率大于50%以及PFS大于6个月。在GLORY研究中，谷美替尼均达到了这些要求，并表现出良好的透脑性能以及强效、持久的抗肿瘤活性和可耐受的毒性。此外，该研究还验证了METex14跳变是NSCLC患者的治疗靶点之一，并且谷美替尼对该靶点疗效优异。为谷美替尼治疗METex14跳变NSCLC提供了新的证据支持。

参考文献
[1]谷美替尼说明书
[2]Yongfeng Yu, Jianya Zhou, Xingya Li, et al. EClinicalMedicine. 2023 May, Volume 59, 101952. DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.101952.

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