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早在流行病学研究开始之前，Galen (AD 132)等古医学研究者就注意到癌症和“黑胆汁质人格”（black bile，四种人格特质之一）存在一定关联，古希腊人认为这种人格特质近似于抑郁症，这是最早的关于癌症和情感因素的相关性研究。之后陆续有动物和临床研究发现：社会心理因素可能通过激活神经内分泌系统来影响癌症的进展。那么长期应激会影响肿瘤患者的预后吗？对于肿瘤细胞的增殖、迁徙和侵袭的影响又是怎样的呢？Partecke等人2016年3月在《Pancreatology》上发表了文章《Chronic stress increases experimental pancreatic cancer growth, reduces survival and can be antagonised by beta-adrenergic receptor blockade》，研究了长期应激与胰腺癌的关系，作者发现长期应激会刺激胰腺肿瘤细胞生长、降低胰腺癌小鼠的生存率。
研究背景既往研究显示长期应激会造成免疫抑制，促进肿瘤细胞迁徙，与乳腺癌复发相关。而胰腺癌作为“癌中之王”，其转归一直是研究的热点。
研究方法因有伦理问题，长期应激对肿瘤患者影响的前瞻性临床研究难以进行，目前的研究主要依赖于动物模型。Partecke等人通过胰腺癌细胞、建立胰腺癌小鼠模型以及应激小鼠模型来进行研究。胰腺癌小鼠模型：采用6-8周的C57BL/6小鼠，在小鼠胰头原位注射胰腺腺癌细胞株6606PDA。应激小鼠模型：采用Kiank’s模型，即首次应激刺激在肿瘤种植之前给予，肿瘤种植后3天再次开始给予应激刺激；刺激分两种：声音刺激和限制活动刺激；每天的应激刺激分两次进行，每次2小时；声音刺激的强度为19 - 25 kHz、0 - 35 dB随机播放，对照组和应激组小鼠严格分开饲养。作者采用应激程度评分系统（Stress Severity Score，SSS）来评估小鼠的应激状况：此方法由Kiank首创，通过评估小鼠皮毛情况（0-2分）、活动情况（0-6分）和肌力（0-3分）来评分。
研究结果 （1）长期应激使得应激生物学标记物如血清皮质激素和肾上腺中的酪氨酸羟化酶显著升高，此外，通过MRI检测肾上腺大小，应激小鼠组肾上腺较对照组显著增大（图1），说明应激小鼠模型建模成功。
图1. 长期应激对应激激素分泌及肾上腺的影响。
（2）应激使得小鼠脾细胞中IFN-γ、IL-6、IL-10、MCP-1和TNF-α表达都显著降低，表现为免疫抑制，并且应激组小鼠CD4+ T细胞显著减少、Treg细胞增多、CD4+ T细胞中CTLA-4表达减少、TGF-β（免疫抑制相关因子）在体外和肿瘤内均显著升高（图2）。
图2. 长期应激对免疫系统的影响。
（3）长期应激促进肿瘤内血管生成和肿瘤生长。作者在体外实验中用儿茶酚胺刺激胰腺癌细胞，发现它能促进胰腺癌细胞增殖、迁徙和侵袭，而这一作用可以被β-受体阻滞剂抑制；作者还发现应激小鼠的血清和肿瘤内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）显著升高，微血管密度也显著升高，肿瘤组织中的MMP-9表达增加（图3）。
图3. 长期应激刺激肿瘤细胞增殖、迁徙和侵袭，VEGF、MMP-9表达增加。
（4）长期应激使得胰腺癌小鼠的生存率降低，使用β-受体阻滞剂可以改善应激小鼠的生存率（图4）。
图4. 长期应激降低胰腺癌小鼠的生存率。
“论肿道麻”的点评Partecke等人的研究在长期应激和胰腺癌小鼠模型的生存率下降之间建立了一个直接联系，并指出长期应激会促进胰腺癌细胞增殖、迁徙和侵袭，而使用β-受体阻滞剂可以改善长期应激肿瘤小鼠的预后。已有一系列的临床回顾性研究显示：在临床上，β-受体阻滞剂和乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌以及恶性黑色素瘤患者生存期延长相关。我们前几期的“论肿道麻”中也提到β-受体阻滞剂与抗肿瘤治疗的关系。而本文的特别之处在于它对长期应激和胰腺癌相关性的探讨。Elefteriou在他的综述《Chronic stress, sympathetic activation and skeletal metastasis of breast cancer cells》中提出长期社会心理应激和严重的抑郁症与乳腺癌、前列腺癌复发、生存率降低以及预后不良相关。这些研究的共同点是其采用的实验条件和药物都会影响交感神经系统（SNS），SNS会被长期应激和抑郁激活，而被β-受体阻滞剂抑制。SNS是自主神经系统的一部分，它的主要递质是去甲肾上腺素，作用于β-肾上腺素受体，而β-肾上腺素受体分布非常广泛，其中包括乳腺癌和前列腺癌等常发生转移的器官——骨骼。长期应激还可能通过交感输出的激活和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）使得骨骼重建，从而影响肿瘤转移。这些研究从病理生理学角度支持了神经系统和肿瘤转移的关系，为降低和预防低级别原发肿瘤患者的转移提供了新的治疗方向。当然，仍应清醒地看到，应激是非常复杂的神经内分泌活动，尤其是社会心理及精神层面的应激，远比本文中采用的声音及限制活动等应激刺激要严重，这更进一步佐证或说明了应激与肿瘤生长的关系。同时也为肿瘤的综合治疗（心理调节、树立信心、乐观面对、调整心态……）中看似平常的措施，赋予了新的价值及更高要求。
（编译 钟静；审校 缪长虹）
原始文献 1. Partecke LI, Speerforck S, Kading A, Seubert F, Kuhn S, Lorenz E, et al. Chronic stress increases experimental pancreatic cancer growth, reduces survival and can be antagonised by beta-adrenergic receptor blockade. Pancreatology : official journal of the International Association of Pancreatology (IAP) [et al] 2016, 16(3): 423-433.
2. Elefteriou F. Chronic stress, sympathetic activation and skeletal metastasis of breast cancer cells. BoneKEy reports 2015, 4: 693.
“论肿道麻”系列回顾： 点击标题，温故知新 5. 围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
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