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以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫疗法正在改变肿瘤治疗格局。PD-(L)1抑制剂可通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，达到长期控制或消除肿瘤的效果。目前，全球层面已积累了充足的临床证据显示肿瘤免疫疗法可显著改善晚期NSCLC患者的总生存时间，但针对可手术NSCLC患者的研究探索起步较晚，且集中于单独的术前新辅助或术后辅助免疫治疗，覆盖手术前后全过程的围手术期免疫治疗有望进一步为患者提供更好的治疗模式。
研究方法：
特瑞普利单抗联合含铂双药化疗用于可手术非小细胞肺癌围术期的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（Neotorch）。
“3＋1＋13”（即术前3周期“特瑞普利单抗＋化疗”＋术后1周期“特瑞普利单抗＋化疗”以及13周期“特瑞普利单抗”巩固治疗）围手术期免疫治疗新模式。
主要结局是无事件生存期(由研究者评估)和主要病理学缓解率(通过盲法、独立病理学审核方式评估)。次要结局包括病理学完全缓解率(通过盲法、独立病理学审核进行评估)和不良事件。
结果：
完成方案预设的期中分析，独立数据监察委员会（IDMC）判定研究的主要研究终点无事件生存期（EFS）达到方案预设的优效界值。
2020年3月12日至2023年6月19日在中国50家参与试验的医院纳入了II期或III期可切除NSCLC(非鳞状NSCLC无EGFR或ALK改变)患者。本次中期分析的数据截止日期为2022年11月30日。
中位随访18.3个月，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗围手术期治疗均显著延长研究者及设盲的独立评审委员会评估的中位EFS，疾病复发、疾病进展或死亡风险均降低60%；PD-L1表达亚组分析中，PD-L1 1%～49%与PD-L1≥50%人群获益相似（均HR=0.31），均可使疾病复发、疾病进展或死亡风险降低约70%；无论鳞癌还是非鳞癌，特瑞普利单抗联合化疗均可取得EFS获益。
在随机分组的501例患者中，404例III期NSCLC(特瑞普利单抗+化疗组202例；安慰剂+化疗组202例)，97例II期NSCLC,被排除在中期分析之外。中位年龄62岁(IQR, 56~65岁)，92%的患者为男性，中位随访时间18.3个月(IQR, 12.7~22.5个月)。对于无事件生存期这一主要结局，特瑞普利单抗组的中位时间无法估计(95% CI, 24.4个月，无法估计)而安慰剂组为15.1个月(95% CI, 10.6~21.9个月)(风险比，0.40 [95% CI, 0.28~0.57]，P< 0.001)。特瑞普利单抗组和安慰剂组的主要病理缓解率(另一项主要结局)分别为48.5% (95% CI, 41.4% ~ 55.6%)和8.4% (95% CI, 5.0% ~ 13.1%)(组间差异，40.2% [95% CI, 32.2% ~ 48.1%]，P< 0.001)。特瑞普利单抗组和安慰剂组的病理学完全缓解率(次要结局)分别为24.8% (95% CI, 19.0% ~ 31.3%)和1.0% (95% CI, 0.1% ~ 3.5%)(组间差异，23.7% [95% CI, 17.6% ~ 29.8%])。
特瑞普利单抗组的免疫相关不良事件发生率较高。未发现与治疗相关的非预期毒性作用。3级或更高级别不良事件、致死性不良事件和导致停止治疗的不良事件的发生率在两组之间具有可比性。
讨论：
Neotorch研究（NCT04158440）是全球首个取得EFS阳性结果的肺癌围手术期免疫治疗III期注册研究。根据期中分析结果，相较单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗用于III期可手术NSCLC患者围手术期治疗并在后续进行特瑞普利单抗单药巩固治疗可显著延长患者的EFS。
在围手术期化疗的基础上加用特瑞普利单抗显著改善了可切除的III期NSCLC患者的无事件生存期，并且这一治疗策略具有可控的安全性。
参考文献：
- Lu S, Zhang W, Wu L, Wang W, Zhang P; Neotorch Investigators; Fang W, Xing W, Chen Q, Yang L, Mei J, Tan L, Sun X, Xu S, Hu X, Yu G, Yu D, Yang N, Chen Y, Shan J, Xing L, Tian H, Zhang X, Zhou M, Fang H, Wu G, Liu Y, Ye M, Cao L, Jiang J, Li X, Zhu L, Li D, Kang M, Zhong A, Chen K, Wu N, Sun Q, Ma H, Cai K, Wang C, Lin G, Zhu K, Zhang Y, Zhang X, Hu H, Zhang W, Chen J, Yang Z, Hang X, Hu J, Huang Y, Zhang Z, Zhang L, Zhang L, Liu L, Lin D, Zhang J, Chen G, Li Y, Zhu L, Wang W, Yu W, Cao D, Keegan P, Yao S. Perioperative Toripalimab Plus Chemotherapy for Patients With Resectable Non-Small Cell Lung Cancer: The Neotorch Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Jan 16;331(3):201-211. doi: 10.1001/jama.2023.24735. PMID: 38227033; PMCID: PMC10792477.
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