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COAST研究探索了度伐利尤单抗单独或联合抗CD73单克隆抗体oleclumab或抗NKG2A单克隆抗体monalizumab作为不可切除的III期NSCLC患者的巩固治疗的疗效。
COAST研究是189人的2期随机临床,患者以1:1:1比例分配,在CCRT后,对照组的巩固治疗为1年的纳武利尤单抗维持,试验组A的巩固治疗使用纳武利尤单抗联合奥来鲁单抗,B则使用纳武利尤单抗联合莫那利珠单抗。
研究共入组189例患者,CCRT后1-42天,随机分配到三组,A组度伐利尤单抗联合oleclumab,B组度伐利尤单抗联合monalizumab,C组单用度伐利尤单抗。
结果显示,三组ORR分别为30.0%、35.5%和17.9%,12个月PFS率分别为62.6%、72.7%和33.9%,3级不良事件发生率分别为40.7%、27.9%和39.4%。
结论:与单独使用度伐利尤单抗相比,这两种组合都提高了ORR并延长了PFS,两种组合的安全性相似,没有发现新的显著性的安全信号。
目的:Durvalumab 是一种选择性、高亲和力的人免疫球蛋白 G1 单克隆抗体(mAb),可阻断程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)与程序性细胞死亡-1(PD-1)和 CD80 的结合,使 T 细胞能够识别并杀死肿瘤细胞。在安慰剂对照的 III 期 PACIFIC 试验中,Durvaluma 显著提高了无法切除的 III 期非小细胞肺癌患者的总体生存率,并且在同步放化疗(cCRT)后无进展。此外,来自 PACIFIC 的最近 5 年数据显示,使用 durvalumab 具有强大且持续的 OS 益处以及持久的 PFS,5 年 OS 和 PFS 率分别为42.9%和33.1%。
基于该护理标准,COAST 是一项 II 期研究,研究单独使用 durvalumab 或与抗 CD73 单克隆抗体 oleclumab 或抗 NKG2A 单克隆抗体 monalizumab 联合作为巩固治疗的疗效评价。
Oleclumab(MEDI9447)是一种人 IgG1λ mAb,可抑制分化簇 73(CD73)的功能。CD73 是一种存在于癌症和免疫细胞表面的酶,参与单磷酸腺苷转化为细胞外腺苷,对肿瘤环境具有免疫抑制作用。
Monalizumab(IPH2201) 是 first-in-class 的人源化 IgG4 mAb,可特异性结合并阻断抑制性受体 NKG2A 与主要组织相容性复合物 E(HLA-E)的结合,从而减少对自然杀伤细胞和 CD8+ T 细胞的抑制。
方法:患有不可切除的 III 期 NSCLC、ECOG 状态 0/1 且 cCRT 后无进展的患者被随机分配 1:1:1,cCRT 后 ≤ 42 天,单独接受 durvalumab 或联合 oleclumab 或 monalizumab 长达 12 个月,按组织学分层。主要终点是研究者评估的确认客观缓解率(ORR;RECIST v1.1)。
结果:2019 年 1 月至 2020 年 7 月期间,189 名患者被随机分配。在本次中期分析(数据截止,2021 年 5 月 17 日)中,中位随访时间为 11.5 个月(范围,0.4-23.4 个月;所有患者)。
与但用 durvalumab(ORR = 17.9%;95% CI:9.6 至 29.2)相比,durvalumab 加 oleclumab(ORR = 30.0%;95% CI:18.8 至 43.2)和 durvalumab 加 monalizumab(ORR = 35.5%;95% CI:23.7 至 48.7)确认的 ORR 在数值上更高。差异分别为 12.1%(95% CI:–2.7 至 26.9)和 16.7%(95% CI:1.5 至 32.0)。
与单用 durvalumab 相比,两种组合均延长了无进展生存期(PFS)(加 oleclumab:HR = 0.44;95% CI:0.26 至 0.75;加 monalizumab:HR = 0.42;95% CI:0.24 至 0.72),更高的 12 个月 PFS 率(加 oleclumab:62.6%,95% CI:48.1 至 74.2;加 monalizumab:72.7%,95% CI:58.8 至 82.6 vs 单独的 durvalumab:33.9%,95% CI:21.2 至 47.1)。
在探索性亚组分析中,在一系列临床上重要的亚组中观察到两种组合的 PFS 益处,包括基于组织学、先前基于铂的化疗类型和 ECOG PS 等,尽管这些亚组中的患者人数很少。 在PD-L1 状态未知且 PD-L1 TC ≥ 1% 的患者中,联合用药获益的证据似乎持续存在。然而,对 PD-L1 TC获益一致。
使用 durvalumab 加 oleclumab、durvalumab 加 monalizumab 和 durvalumab 的全因 ≥ 3 级治疗出现的不良事件分别发生在40.7%、27.9%和39.4%。
结论:与单独的 durvalumab 相比,两种组合都增加了 ORR 并延长了 PFS。各组的安全性相似,两种组合均未发现新的或重要的安全信号。这些数据支持他们在 III 期试验中的进一步评估。
Herbst RS, Majem M, Barlesi F, Carcereny E, Chu Q, Monnet I, Sanchez-Hernandez A, Dakhil S, Camidge DR, Winzer L, Soo-Hoo Y, Cooper ZA, Kumar R, Bothos J, Aggarwal C, Martinez-Marti A. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab in Patients With Unresectable, Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3383-3393. doi: 10.1200/JCO.22.00227. Epub 2022 Apr 22. PMID: 35452273.
社论:
Pennell NA. Strategies and End Points in the Development of Novel Immunotherapy Trials for Patients With Unresectable, Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Oct 10;40(29):3353-3356. doi: 10.1200/JCO.22.00827. Epub 2022 Jun 20. PMID: 35724365.
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