泊那替尼 Ponatinib

制剂与规格：片剂：15mg

适应证：对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂耐药和/或不 耐受的慢性髓细胞白血病慢性期成人患者；无其他酪氨酸激酶抑制剂适用的复发或难治性慢性髓细胞白血病加速期或 急变期，以及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者；任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有 T315I 突变的慢性髓细胞白血病（慢性期、加速期和急变期）或费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者。

合理用药要点：

1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL 阳性的慢性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病。

2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。同时应监测动脉闭塞事件（AOE）、静脉血栓栓塞事件、心力衰竭和肝脏毒性。

3.推荐剂量：根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗效和不良反应调整剂量。餐前餐后服用均可；应整片吞服。不得碾碎、掰开、切开或咀嚼片剂；如果漏服 1 次，下一次应在次日常规服药时间服用。

（1）慢性期（CP）CML 患者：推荐起始剂量为45mg，每日一次口服。当BCR::ABL1（IS）达到≤1%时，将剂量降至 15mg，每日一次口服。丧失治疗反应的患者可将剂量再次递增至先前的耐受剂量30mg 或 45mg，每日一次口服。

（2）加速期（AP）CML、急变期（BP）CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者：推荐起始剂量为 45mg，每日一次口服。对于已达到主要细胞遗传学反应的 AP-CML 患者，考虑降低本品剂量继续给药，直至治疗反应丧失或出现不可接受的毒性。

4. 最常见（＞20%）的不良反应为皮疹和相关症状、关节痛、腹痛、头痛、便秘、皮肤干燥、高血压、疲劳、体液潴留和水肿、发热、恶心、胰腺炎/脂肪酶升高、出血、贫血、肝功能低下和 AOE。

5. 避免联用强效CYP3A 抑制剂与强效CYP3A 诱导剂。

6.对于肝功能低下的患者，将起始剂量从 45mg 每日一次口服降至 30mg 每日一次口服。对于轻度、中度肾功能不全患者，不建议调整泊那替尼的剂量。对于严重肾功能不全或终末期肾病患者，建议谨慎使用。

7. 泊那替尼用于新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病成人患者（美国已批准该适应证）。

武田（Takeda）今日宣布其Bcr-Abl激酶抑制剂泊那替尼（ponatinib）在3期临床试验达到主要终点。与活性对照组和强度减弱的化疗方案联用相较，泊那替尼与强度减弱的化疗方案的组合，能够在新确诊的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者身上，达成更高的微小残留病灶（MRD）阴性完全缓解率。研究显示，MRD阴性与病患长期预后改善相关。


Ph+ ALL与标准ALL的区别在于，Ph+ ALL患者携带的一个突变将两个通常不在一起的BCR和ABL基因融合在一起。这种Bcr-Abl蛋白具有不受调控的酪氨酸激酶活性，可以促使白细胞癌变。Ph+ ALL占了成人ALL约25%，同时它也是造成另一种更为常见的成人白血病——慢性骨髓性白血病（CML）的主要原因。

泊那替尼是第三代Bcr-Abl激酶抑制剂。根据新闻稿，泊那替尼能够靶向Bcr-Abl原型外，以及所有已知的单一、治疗耐药性突变，包含最常见的T315I突变型。泊那替尼对T315I突变型Bcr-Abl激酶具有高效特异性抑制作用，可有效解决现有Bcr-Abl抑制剂普遍存在、因激酶突变引起耐药性的缺陷。泊那替尼于2012年12月被美国FDA批准上市，用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的不同病期CML患者。

这次所宣布PhALLCON试验的最新数据。PhALLCON是一项全球性、随机、开放性标签的头对头临床3期试验，主要目的为检视泊那替尼与活性对照组相较，两者在与强度减弱的化疗方案合并使用时，作为前线治疗新确诊Ph+ ALL成人患者的疗效与安全性。主要终点MRD阴性完全缓解率的数据显示，泊那替尼与活性对照组相比具优效性。在试验当中没有观察到新的安全性问题。武田将会与监管单位讨论试验结果，并在日后的科学会议上公布详细数据。

“Ph+ ALL是一项进展迅速，且在美国目前没有靶向疗法作为前线疗法批准的疾病。因此患者们急需有效疗法来抑制所产生的耐药性突变，这种突变与长期较差的预后相关，”武田的全球肿瘤医学事务负责人Awny Farajallah博士说道，“我们很高兴见到泊那替尼能够为病患补上这项欠缺的治疗方式，并期待在日后分享这些数据。”

参考资料：
[1] Phase 3 Trial of ICLUSIG® (https://www.takeda.com/newsroom/ ... -efficacy-endpoint/) Met Primary Endpoint in Newly-Diagnosed Ph+ ALL, a Setting with No Targeted Treatments Approved in the US. Retrieved November 17, 2022 from https://www.takeda.com/newsroom/ ... -efficacy-endpoint/