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BRAIN（CTONG 1201）研究是全球首项、随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与全脑放疗+标准化疗在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌脑转移患者中的疗效和安全性III期临床试验，由吴一龙教授等牵头启动，研究结果在维也纳时间2016年12月6日世界肺癌大会(WCLC)上公布。该项研究结果表明，对比全脑放疗+化疗组，埃克替尼可提高无疾病进展期（iPFS及PFS），获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。居于该项结果，吴一龙教授提出，对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。
研究背景
脑转移在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中较常见，约10%的初诊晚期肺癌患者会发生脑转移。近30%-50%的晚期肺癌最终会发生脑转移，预后较差。NCCN指南推荐的治疗方案中，全脑放疗（WBI）是脑转移治疗的重要手段，PFS约4-6月，DCR约52%。而在EGFR突变的患者中，EGFR-TKI一线治疗已得到广泛应用与认可，疗效确切，对脑转移灶同样有重要的作用，如吉非替尼对颅内病灶总的控制率约33%；由吴一龙教授牵头的CTONG 0803中，厄洛替尼颅内病灶ORR为58.3%, DCR为75%，中位PFS为15.2月。然而，在EGFR突变脑转移人群中，WBI联合吉非替尼或厄洛替尼的疗效存在较大争议。故吴一龙教授启动了该项前瞻性临床研究来比较EGFR-TKI与化疗+WBI在EGFR突变的脑转移患者中的作用。
研究设计
入组标准：EGFR突变的晚期NSCLC患者存在大于3个脑转移病灶，年龄18-75岁，预期寿命大于12周，PS评分为0-1分。
患者随机1:1分到埃克替尼组合WBI+化疗组，主要终点是颅内无疾病进展期（iPFS），进展后患者相应的交叉到另一治疗组，或是颅外疾病进展后接受埃克替尼+化疗，直至进展，次要终点是PFS，iORR,OS.
最终入组176例患者，随机分配到两组，其中85例患者纳入埃克替尼组，91例患者WBI+化疗组。
研究结果：
1、 主要终点iPFS
中位iPFS（WBI vs 埃克替尼）分别是4.8月（95%CI：2.4-7.2）vs 10.0月（95%CI： 5.6-14.4），差异有统计学意义，HR为0.56（95%CI：0.36-0.90）；而6月无颅内疾病进展率分别为48% vs72%，12月无颅内疾病进展率是43% vs 47%。
2、 次要终点
2.1次要终点PFS的比较，在WBI vs 埃克替尼两组中，中位PFS分别为3.4月（95%CI：2.1-4.8），6.8月（95%CI：5.7-7.9） ，差异有统计学差异，HR为0.44（95%CI：0.31-0.63）；而6月无疾病进展期分别为22% vs 55%，12月无疾病进展期是9.0% vs 19%。
2.2次要终点 OS的比较
在WBI vs 埃克替尼两组中，中位OS分别为20.5月（95%CI：17.0-24.1），18.0月（95%CI：15.1-20.9） ，差异无统计学差异，HR为0.93（95%CI：0.6-1.44）
3 颅内缓解率与总缓解率的比较
颅内ORR的比较,WBI vs 埃克替尼为40.9%vs 67.1%（p<0.001）,而总的ORR的比较,WBI vs 埃克替尼为11.1% vs 55.0%（p<0.001）；
颅内DCR的比较，WBI vs 埃克替尼为67.1% vs 84.7%（p=0.014）,而总的DCR的比较,WBI vs 埃克替尼为54.8% vs 78.8%（p=0.001）；
4.治疗相关不良反应
埃克替尼组III级不良反应的发生为8.2%，分别为转氨酶的升高，胆红素增高，白细胞或是中性粒细胞下降等，无IV级不良反应报道；而在WBI+化疗组，III级不良反应有16例患者（21.9%），而IV级不良反应有10例（13.7%）。
结论：
BRAIN (CTONG1201)研究为全球首项比较TKI与WBI+化疗在EGFR突变患者中的作用。对比全脑放疗+化疗组，埃克替尼提高可无疾病进展期（iPFS及PFS），获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。居于该项结果，吴一龙教授提出，对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。
JACEK JASSEM教授评论到这是非常重要的研究，首次比较了EGFR-TKI埃克替尼与WBI+化疗在EGFR突变脑转移患者的作用，同时他提出了一系列值得深思探讨的问题，包括其他一代EGFR-TKI在脑转移的作用,三代TKI在T790M突变脑转移患者的作用以及ALK-TKI的作用等；但他同时提出BRAIN是否改变脑转移的传统治疗模式，他认为在一线或二线EGFR-TKI耐药后的有症状的脑转移患者，WBI仍发挥着重要作用。
作为BRAIN研究的PI，吴一龙教授在主会场上口头报告了这项随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与全脑放疗治疗EGFR突变多发脑转移NSCLC患者疗效和安全性的III期临床试验（CTONG 1201）。主要研究终点为颅内无进展生存时间（iPFS），次要终点包括：总体无进展生存时间（PFS）、脑转移病灶有效率、总体生存期和安全性等。患者1:1随机分组，研究组为接受埃克替尼（125 mg，tid）治疗；对照组为接受放疗（30Gy/3Gy/10f）±化疗。BRAIN研究在全国17个中心入组了176例患者，其中埃克替尼组和全脑放疗±化疗组分别为85例和91例，剔除脱落病例有18例，将158例病例纳入有效性和安全性分析，全脑放疗组73例，埃克替尼组85例。BRAIN研究结果显示，全脑放疗组和埃克替尼组的iPFS分别为4.8个月 VS 10.0个月，P=0.014。两组6个月iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组提高了24%，12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%，埃克替尼组提高了4%。埃克替尼组的颅内ORR为67.1%，全脑放疗组为40.9%，提高了26.2%，P<0.001。颅内DCR分别为84.7%和67.1%，提高了17.6%，P=0.014。总体ORR分别为55.0%和11.1%，DCR分别为78.8%和54.8%。总体生存期两组没有显著性差异（20.5 VS 18.0个月，P=0.734）。埃克替尼组1-2级治疗相关毒性发生率高于全脑放疗组，3级以上毒性低于WBRT±化疗组。BRAIN研究（CTONG 1201）首次证实埃克替尼可以改善EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS， ORR和DCR优于全脑放疗±化疗， 3度以上不良反应显著低于放疗。因此，应该推荐埃克替尼作为EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的一线标准治疗。
点评：1. BRAIN研究为全球第一项头对头比较EGFR TKI与全脑放疗治疗EGFR突变多发脑转移NSCLC的III期临床试验，并取得了阳性结果，堪称改变EGFR突变多发脑转移肺癌临床实践的惊世佳作。2. 中国原创药物埃克替尼继ICOGEN研究和CONVINCE研究之后，再度走向辉煌。3. 吴一龙教授领导的CTONG是国际肺癌临床研究领域不可或缺的一支重要力量，中国大陆本土的肺癌学者可以做出国际一流水平的原创性肺癌临床研究。 2016年12月4日-7日，第17届世界肺癌大会(WCLC)在奥地利维也纳盛大召开。在当地时间12月6日上午的全体会议中，中国临床肿瘤学会理事长，广东省肺癌研究所所长吴一龙教以“BRAIN:A Phase–Trial Comparing WBI and Chemotherapy with Icotinib inNSCLCwith Brain Metastases Harboring EGFR Mutations(CTONG 1201)”为题，报告了埃克替尼或全脑放射治疗伴脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC的对比研究(CTONG 1201)。 研究背景 非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移的患者预后差，全脑放射(Whole brain irradiation,WBI)是脑转移的标准治疗手段之一，但患者的中位生存时间只有4~6个月。包括埃克替尼在内的表皮生长因子(EGFR)小分子抑制剂在EGFR突变型晚期NSCLC中取得了良好的疗效。还没有前瞻性随机临床试验探索EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗脑转移的效果。 研究内容 将合并脑转移的EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者随机分配进WBI联合化疗组或埃克替尼治疗组。 ◆WBI组患者接受的剂量方案为30Gy/3Gy/10分割，联合同步或序贯双药4~6周期化疗; ◆埃克替尼组患者接受埃克替尼125mg口服，一日三次，直到疾病进展。 如果研究者可以观察到临床获益，那么疾病进展后也可继续使用埃克替尼。允许WBI组患者交叉到埃克替尼组。主要的纳入标准为EGFR突变型NSCLC，放射学确认存在至少三处以上脑转移。 主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的颅内无进展生存(intracranial progression-free survival,iPFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)和总生存(OS)。通过不良事件(CTCAE v4)评估治疗的安全性和耐受性。 主要结果 自2012年12月至2015年6月，研究从17个医疗中心中纳入176例非小细胞肺癌患者，随机进入WBI+化疗组(n=91)和埃克替尼组(n=85)。两组的基线临床病理因素平衡。 从基本数据来看，研究中患者的中位年龄58岁，PS评分为1的患者占87.2%，非吸烟患者占70.9%，腺癌患者占96.8%，有症状的脑转移患者占16.5%。 埃克替尼与WBI+化疗相比，显著改善了脑转移患者的中位iPFS(HR=0.56)，分别为10.0 vs 4.8个月。PFS方面埃克替尼治疗也占优，分别为6.8 vs 3.4个月。但两治疗组患者的中位OS并无明显差异(18.0 vs 20.5个月)。 与WBI+化疗相比，埃克替尼治疗的颅内ORR明显改善，分别为40.9%vs 67.1%;总ORR分别为11.1% vs 55.0%。 安全性方面，埃克替尼治疗组患者≥3级不良事件(研究者评估)的发生率为8.2%(n=7)，而WBI+化疗组则为26.2%(n=28)。前者最常见的不良事件为肝转氨酶升高和皮疹，而后者最常见的是血液毒性。 结论 对于合并脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者，与全脑放射联合化疗相比，埃克替尼单药在颅内无进展生存，无进展生存和客观缓解率方面均表现出优越性，且安全特征显示耐受性良好。埃克替尼可成为此类脑转移患者的一种治疗选择。 参考文献： BRAIN:A Phase–Trial Comparing WBI and Chemotherapy with Icotinib in NSCLC with Brain Metastases Harboring EGFR Mutations(CTONG 1201) 2016年12月4日-7日，第17届世界肺癌大会(WCLC)在奥地利维也纳盛大召开。在当地时间12月6日上午的全体会议中，中国临床肿瘤学会理事长，广东省肺癌研究所所长吴一龙教以“BRAIN:A Phase–Trial Comparing WBI and Chemotherapy with Icotinib in NSCLC with Brain Metastases Harboring EGFR Mutations(CTONG 1201)”为题，报告了埃克替尼或全脑放射治疗伴脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC的对比研究(CTONG 1201)。 研究背景 非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移的患者预后差，全脑放射(Whole brain irradiation,WBI)是脑转移的标准治疗手段之一，但患者的中位生存时间只有4~6个月。包括埃克替尼在内的表皮生长因子(EGFR)小分子抑制剂在EGFR突变型晚期NSCLC中取得了良好的疗效。还没有前瞻性随机临床试验探索EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗脑转移的效果。 研究内容 将合并脑转移的EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者随机分配进WBI联合化疗组或埃克替尼治疗组。 ◆WBI组患者接受的剂量方案为30Gy/3Gy/10分割，联合同步或序贯双药4~6周期化疗; ◆埃克替尼组患者接受埃克替尼125mg口服，一日三次，直到疾病进展。 如果研究者可以观察到临床获益，那么疾病进展后也可继续使用埃克替尼。允许WBI组患者交叉到埃克替尼组。主要的纳入标准为EGFR突变型NSCLC，放射学确认存在至少三处以上脑转移。 主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的颅内无进展生存(intracranial progression-free survival,iPFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)和总生存(OS)。通过不良事件(CTCAE v4)评估治疗的安全性和耐受性。 主要结果 自2012年12月至2015年6月，研究从17个医疗中心中纳入176例非小细胞肺癌患者，随机进入WBI+化疗组(n=91)和埃克替尼组(n=85)。两组的基线临床病理因素平衡。 从基本数据来看，研究中患者的中位年龄58岁，PS评分为1的患者占87.2%，非吸烟患者占70.9%，腺癌患者占96.8%，有症状的脑转移患者占16.5%。 埃克替尼与WBI+化疗相比，显著改善了脑转移患者的中位iPFS(HR=0.56)，分别为10.0 vs 4.8个月。PFS方面埃克替尼治疗也占优，分别为6.8 vs 3.4个月。但两治疗组患者的中位OS并无明显差异(18.0 vs 20.5个月)。 与WBI+化疗相比，埃克替尼治疗的颅内ORR明显改善，分别为40.9%vs 67.1%;总ORR分别为11.1% vs 55.0%。 安全性方面，埃克替尼治疗组患者≥3级不良事件(研究者评估)的发生率为8.2%(n=7)，而WBI+化疗组则为26.2%(n=28)。前者最常见的不良事件为肝转氨酶升高和皮疹，而后者最常见的是血液毒性。 结论 对于合并脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者，与全脑放射联合化疗相比，埃克替尼单药在颅内无进展生存，无进展生存和客观缓解率方面均表现出优越性，且安全特征显示耐受性良好。埃克替尼可成为此类脑转移患者的一种治疗选择。 全球首项、随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与全脑放疗+标准化疗在EGFR突变的晚期NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性III期临床试验
这是由中国研究者组织(CTONG)发起、使用中国原研TKI类药物的大型临床研究。
脑转移在晚期NSCLC中较常见，NCCN指南推荐的治疗方案中，全脑放疗(WBI)是脑转移治疗的重要手段，而在EGFR突变患者中，EGFR-TKI一线治疗已经得到广泛应用与认可，疗效确切，对脑转移灶同样有重要作用。如吉非替尼和厄洛替尼对颅内病灶都有较好的控制率。
然而，在EGFR突变脑转移人群中，WBI联合吉非替尼或厄洛替尼的疗效存在较大争议，此项前瞻性临床研究即是来比较EGFR-TKI与化疗+WBI在EGFR突变脑转移患者中的作用。
这项研究由吴一龙教授等牵头启动。最终入组176例患者，随机1:1分到埃克替尼组和WBI+化疗组，主要终点是颅内无疾病进展期(iPFS)。
中位iPFS差异有统计学意义，埃克替尼 vs.WBI分别为10.0m和4.8m(HR=0.56)，6月无颅内疾病进展率分别为72%和48%，12月无颅内疾病进展率为47%和43%。
结论显示，对比全脑放疗+化疗，埃克替尼提高无疾病进展期，获得更优的客观缓解率和疾病控制率。吴一龙教授提出，对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。
而JACEK JASSEM教授评论认为，一线或二线EGFR-TKI耐药后有症状的脑转移患者，WBI仍发挥着重要作用，BRAIN能否改变脑转移患者的传统治疗模式，让我们拭目以待。
脑转移是晚期非小细胞肺癌常见转移部位之一，相关研究表明有超过25%的晚期NSCLC患者会继发脑转移。脑转移患者预后不佳，不接受治疗中位生存仅为1个月，而接受作为目前标准治疗之一的全脑放疗（WBRT）患者中位生存也仅有2-5个月，然而针对晚期NSCLC的相关研究大多排除了脑转移患者。靶向治疗作为目前针对晚期患者重要治疗手段之一，有研究报道显示EGFR突变在晚期NSCLC合并脑转移患者中的突变率高达44%-63%，那么靶向治疗在晚期NSCLC合并驱动基因突变患者治疗效果如何呢？既往一项回顾性研究综合分析了LUX-Lung 3以及LUX-Lung 6的结果，研究显示Afatinib在EGFR突变阳性且
合并脑转移的NSCLC中显著优于传统化疗（8.2m vs. 5.4m，p=0.0297）。此外2013年发表在JCO上的一项II期临床研究探索了1G TKI同步全脑放疗在晚期脑转移NSCLC的疗效及安全性，结果显示靶向治疗联合传统治疗策略模式中位生存期可达11.8个月，其中携带EGFR突变的患者中位生存期显著优于野生型患者（19.1m vs. 9.3m），但该研究入组时并未要求检测EGFR突变情况而且一线治疗前后均有纳入，同年发表在Annals of Oncology的II期CTONG0803研究探
索了二线单药Erlotinib在晚期合并脑转移的NSCLC的疗效及安全性，结果显示总体有效率58.3%，其中EGFR突变型患者二线Erlotinib单药的中位PFS显著优于野生型患者（15.2m vs. 4.4m）。相较于靶向治疗而言，全脑放疗的有效率低，对认知功能等毒副作用大，在脑转移治疗中似乎已经在扮演不那么重要的角色，但不同于脑转移灶较少，可接受神经外科或是放射外科治疗，目前对于多发脑转移患者而言，WBRT仍然是标准治疗选择。2016年在WCLC公布的BRAIN研究首次头对头比较了一线TKI和传统全脑放疗在晚期多发脑转移NSCLC患者的疗效，研究显示对于EGFR突变NSCLC合并多发脑转移患者，一线TKI可能是更好的clinical option。近日该结果发表在Lancet respiratory medicine。
BRAIN研究 （CTONG 1201）是多中心的随机开放平行对照的III期临床试验，旨在对比埃克替尼与全脑放疗（WBI）+化疗在EGFR突变多发脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性，由吴一龙教授等牵头启动。该研究显示：对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移患者，一线应用埃克替尼可能是推荐的首选治疗方案。这一重大研究结果有望改变临床实践。
该研究的入组标准为EGFR突变的晚期NSCLC患者存在大于3个脑转移病灶，年龄18-75岁，预期寿命大于12周，PS评分为0-1分。患者随机1:1分到埃克替尼组或WBI+化疗组，埃克替尼组患者口服埃克替尼125mg，每日3次。WBI组接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序贯化疗4-6周期，直至出现不可耐受的不良事件或颅内病变进展。BRAIN研究的主要研究终点是颅内疾病无进展生存时间（iPFS），次要终点有颅外疾病无进展生存时间（PFS）。其他次要终点还有脑转移缓解率、患者的认知功能、总体生存率和两种治疗模式的安全性。
在2012年12月10日至2015年6月30日期间，该研究纳入了176例未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂或放疗治疗的患者。其中，分配至埃克替尼组的患者85例，分配至WBI组的患者有91例，WBI组中有18例病例删失，因此WBI组有效病例为73例。该研究的中位随访期为16.5个月。中位iPFS（WBI vs 埃克替尼）分别是4.8月（95%CI：2.4-7.2）vs 10.0月（95%CI： 5.6-14.4），差异有统计学意义。（相当于埃克替尼的颅内病变进展或死亡事件发生风险下降44%；HR 0.56, 95% CI 0.36–0.90；P=0.014）。WBI组和埃克替尼组6个月iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组提高了24%，12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%，埃克替尼组提高了4%。次要研究终点方面，WBI组和埃克替尼组的PFS数据分别为3.4个月和6.8个月，P<0.001。埃克替尼组的颅内ORR为67.1%，WBI±化疗组为40.9%，提高了26.2%，P<0.001。颅内DCR分别为84.7%和67.1%，提高了17.6%，P=0.014。总体ORR分别为55.0%和11.1%，DCR分别为78.8%和54.8%。
BRAIN研究证实，在脑转移灶≥３个，且没有症状的患者中，EGFR TKI疗效更好。
安全性方面，埃克替尼组和WBI组的3级以上不良事件发生率分别为8%（7/85）和38%（28/73）。两组中最常见的毒副作用为丙氨酸氨基转移酶升高和皮疹，发生率均为20%~30%。截止最后分析日期， 埃克替尼组42例（49%）患者死亡，WBI组则为37例（51%）。其中，78例患者死于疾病进展，另外WBI组有1例死于化疗相关的血栓形成。
BRAIN研究（CTONG 1201）首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS，获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。埃克替尼安全性优于全脑放疗，埃克替尼可以作为晚期EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的一线标准治疗推荐。
参考文献：
Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. Yang Jin-Ji, Wu Yi-Long et al, Lancet Respir Oncol. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30262-X.
2017年8月4日，第七届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2017年会在广州召开。今年是CTONG成立十周年，CTONG的最新研究成果CTONG1201（BRAIN研究）也在WCLC上进行了全体大会发言之后，又发表在影响影子高达19.3分的《柳叶刀呼吸医学》杂志上。在CTONG期间，【良医汇肿瘤资讯】有幸采访了该研究的主要作者杨衿记教授和吴一龙教授。为大家介绍了BRAIN研究背后的故事。
BRAIN研究（CTONG1201）是2012年CTONG发起的第1项研究，是一个随机开放、对照、多中心评价埃克替尼对比全脑放疗治疗EGFR突变的晚期非小细胞多发脑转移患者的疗效的III期临床研究。2016年12月份，吴一龙教授在世界肺癌大会的全体大会上首次公布了该研究的结果。
肺癌脑转移在晚期肺癌中非常常见，传统治疗方法是全脑放疗，其中位PFS在4-6月。之前一些回顾分析和小型研究显示EGFR TKI药物治疗脑转移有一定作用。但是缺乏严谨的数据支持，BRAIN研究是全球第一个III期随机对照临床实验。主要研究终点是评估是颅内无进展生存时间 (iPFS)，次要终点包括：颅外无进展生存时间(PFS) ，颅内客观反应率(iORR)，总生存期(OS)以及安全性和耐受性。
该研究共入组176例患者，1:1进入埃克替尼组和放疗组。两组患者的临床特征分子特征是均衡的。
研究数据在2016年9月14号截止的，埃克替尼组的颅内的无进展生存期是10.0月，放疗组是4.8月，有显著差异的。P=0.014；亚组分析显示埃克替尼治疗是优于放疗组。次要终点无进展生存期间（PFS），6.8月对3.3月，埃克替尼组也显著优于放疗组。两组总生存（OS）类似，因为放疗组患者在治疗失败后开始使用埃克替尼。颅内的有效率跟全身的有效率，埃克替尼组也显著优于放疗组。
安全性方面，埃克替尼组的3-4度的毒性显著少于放疗组。所以总体来讲我们安全性跟耐受性也是说埃克替尼显著好于全脑放射治疗加上化疗的。
基于上面数据，研究指出对于EGFR突变的多发脑转移的肺癌患者，一线应用埃克替尼更佳的选择。
吴一龙教授点评：
目前晚期非小细胞肺癌40%会出现脑转移，一但患者出现脑转移，生存期比较短，只有2个月左右，传统的放疗是治疗肺癌脑转移的常规方法，经过放疗，患者的中位生存也达到4-6个月左右。当EGFR TKI药物在EGFR突变的患者中，取得了非常好的疗效，显著优于传统的疗法，是否针对EGFR突变的脑转移肺癌患者，EGFR TKI药物也会显著优于传统疗法呢？我们是否可以设计一个在这部分病人中EGFR TKI药物和放疗的头对头的比较的研究呢？CTONG非常希望做一个临床研究，回答这个问题。
BRAIN研究是2011年开始设计的，BRAIN研究的设计在当时来说还是非常大胆也是非常超前的。当时我们也和国外的一些药企讨论，希望能做一个针对脑转移的研究，可是对方在反复考虑后，放弃了，没有支持CTONG去开展这样的一个研究。这时候正好贝达药业找到我们，可以说是一拍即合。大家都希望能为临床的疑难问题，找到一个答案。
BRAIN研究是全球第一个头对头比较EGFR靶向治疗跟全脑放射治疗的III期研究。研究结果显示在EGFR突变的患者中，使用埃克替尼可以较传统疗法延长近6个月的PFS。同时，安全性也显著由于放疗，患者的生活质量也明显提高。该研究结果也可以改变目前的治疗规范，也不用担心放疗给患者带来的长期副反应，可以说是肺癌脑转移治疗的一个突破。
我们这篇文章投到《柳叶刀呼吸医学》，这本医学类的顶级期刊的审稿非常的严格。文章会被六个相关领域及统计学的顶级专家所审阅。第一，审稿人提出了近50个问题。我们对问题的回答，内容超过一篇博士论文的厚度。几经反复，我们的研究结果也得到了来自全球的专家的认可，文章顺利发表。
目前BRAIN研究是肺癌脑转移领域的为数不多的多中心，随机对照的III期研究，是高级别证据，较之前的回顾分析和II期研究能给临床医生提供更明确的治疗指导。
最后，吴一龙教授指出，该文章的发表说明CTONG的研究被国际广泛认可，CTONG研究结果对肺癌治疗的临床实践产生影响。同时，这也是中国创新药物的又一次成功，说明我国的创新药物的能力也得到了世界的认可。
这是全球首项多中心的随机开放平行对照的Ⅲ 期临床试验, 旨在对比埃克替尼与WBI+化疗在EGFR突变多发脑转移NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究的入组标准为EGFR突变的晚期NSCLC患者存在大于3个脑转移病灶, 年龄18~75岁, 预期寿命大于12周, PS评分为0~1分。患者按1:1比例随机分到埃克替尼组或WBI+化疗组, 埃克替尼组患者口服埃克替尼125 mg, 每日3次。WBI组接受WBI（30 Gy, 10 F）加同步或序贯化疗4~6周期, 直至出现不可耐受的不良事件或颅内病变进展。BRAIN研究的主要研究终点指标是颅内无进展生存时间（progression-free survival, PFS）, 次要终点指标是颅外PFS。
在2012年12月10日至2015年6月30日期间, 该研究纳入了176例未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂或放疗的患者。其中, 埃克替尼组有效病例为85例, WBI组有效病例为73例。该研究的中位随访期为16.5个月。中位颅内PFS（WBI vs. 埃克替尼）分别是4.8个月（95%可信区间2.4~7.2个月）和10.0个月（95%可信区间 5.6~14.4个月）, 差异有统计学意义（风险比0.56, 95%可信区间0.36~0.90, P =0.014, 相当于埃克替尼的颅内病变进展或死亡事件发生风险下降44%）。安全性方面, 埃克替尼组和WBI组的3级以上不良事件发生率分别为8%（7/85）和38%（28/73）。两组中最常见的毒副作用为丙氨酸氨基转移酶升高和皮疹, 发生率均为20%~30%。
BRAIN研究首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的颅内PFS和颅外PFS, 获得更优的客观缓解率及疾病控制率。埃克替尼的安全性优于WBI, 埃克替尼可以作为晚期EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的一线标准治疗推荐方案。这项研究的结果有望改变临床实践, 但埃克替尼并没有延长此类患者的总生存期。该研究还是存在不足的。首先, 无法设计一个不知情的随机的临床试验去避免WBI组患者差的依从性; 其次, 没有选择总生存期作为主要研究终点指标, 这主要是因为WBI组患者进展后转换为埃克替尼的治疗; 第三, 11%的埃克替尼组患者和6%的WBI组患者都是二线治疗的患者。从2012年起, 一线EGFR-TKI治疗已经首选推荐给EGFR突变型NSCLC患者。因此, 本研究理应招募没有治疗过的EGFR突变伴有多处脑转移患者。最后, 埃克替尼只在中国上市, 此研究结果在未来不能很快被验证。整个研究来看, 患者中途退出的发生率达到了20%, 远超出了原计划的10%。而这部分中途退出的患者均来源于WBI组, 这使得统计学上的说服力从0.8降到0.78。未来, 我们更加期待一项EGFR-TKI加或不加WBI的对比临床研究。
参考文献:
[1]BERGER L A, RIESENBERG H, BOKEMEYER C, et al. CNS metastases in non-smal-cell lung cancer: Current role of EGFR-TKI therapy and future perspective[J]. Lung Cancer, 2013, 80(3): 242-248. [2]WU Y L, ZHOU C, CHENG Y, et al. Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases: A phase Ⅱ study (CTONG-0803)[J]. Ann Oncol, 2013,24(4): 993-999. [3] YANG J J, ZHOU C C, HUANG Y S, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): A multicentre, phase 3, open-label, parallel, rand omised controlled trial[J]. Lancet Respir Med, 2017, Jul 19. [Epub ahead of print] http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(17)30262-X/fulltext
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