TRACELib：EGFR 克隆性可预测靶向治疗疗效

Ai X, Cui J, Zhang J, Chen R, Lin W, Xie C, Liu A, Zhang J, Yang W, Hu X, Hu X, Zhao Q, Rao C, Zang YS, Ning R, Li P, Chang L, Yi X, Lu S. Clonal Architecture of EGFR Mutation Predicts the Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Advanced NSCLC: A Prospective Multicenter Study (NCT03059641). Clin Cancer Res. 2021 Feb 1;27(3):704-712. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3063. Epub 2020 Nov 13. PMID: 33188140.

Clonal Architecture of EGFR Mutation Predicts the Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Advanced NSCLC: A Prospective Multicenter Study (NCT03059641) - PubMed

早期肺癌进化规律的揭示，为肺癌临床治疗带来了极大的启发。众多临床专家开始思考，中国人群常见的 EGFR 基因在治疗过程中会发生怎样的变化？其克隆进化的改变与治疗疗效之间有着怎样的关系？2016 年，陆舜教授牵头 14 家医院，联合吉因加发起 TRACELib 项目，前瞻性探索 EGFR 克隆性与靶向治疗疗效的关系。

项目历经 3 年，前瞻性入组 300 例未经治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，证实了分子克隆在靶向治疗中的疗效预测价值[1]。近日，研究成果在 Clinical Cancer Research  发表，为更精细化的靶向治疗奠定了基础。

1大 Panel 克隆分析，靶向治疗精细化管理
入组患者全部采用吉因加 1021 Panel 进行基因检测，得益于大 Panel 检测的全面性，73.3%（220/270）的患者检测到治疗相关突变，携带 EGFR 突变的患者中，高达 93.2%（165/171）的患者带有伴随突变，表明 EGFR 并非全部位于主克隆。根据 ctDNA 检测结果，76.6% 的 EGFR 位于主克隆（图 2）。

图 2 晚期 NSCLC 的 EGFR 突变并非均位于主克隆

研究进一步分析 121 例接受 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 突变患者，发现 EGFR 位于主克隆的患者，使用 EGFR-TKI 的疗效，显著优于 EGFR 位于亚克隆的患者（11 vs 10 月, HR=0.46, p=0.02）。当组织和 ctDNA 检测均判定 EGFR 位于主克隆或亚克隆时，差异则更加显著（11 vs 6 月, HR=0.13, p=0.003）（图 3）。

图 3 EGFR 突变克隆性可预测靶向治疗疗效

这是国内首次通过克隆研究发现患者的疗效差异，为未来临床单药和联合治疗的选择提供了方向。对 EGFR 突变位于亚克隆的病人，可能需要考虑靶向治疗联合化疗或抗血管治疗等方案，如果病人携带 EGFR 以外的主克隆突变，或者未来可以考虑通过双靶向药物联用的方法，提高临床获益。

2组织+ctDNA 样本对检测，寻找更多靶向治疗机会
本研究中，270 例患者同时检测了组织和 ctDNA 样本，分析发现 EGFR、ALK 等靶点突变检测一致性为 83.3%-100%；组织和 ctDNA 均有单独检出的靶点，进一步临床特征分析发现，若患者的转移病灶局限在胸腔内，则 ctDNA 靶点检出率明显下降（83.5% vs. 70.8%, p = 0.01）（图 4）。

图 4  组织和 ctDNA 检测一致性高，是否胸腔外转移影响 ctDNA 检出率

研究提示我们，对于初诊晚期 NSCLC 患者，基于大 Panel 的 ctDNA 检测不但准确性好，而且可与组织检测形成互补，寻找更多靶向治疗的机会。临床检测时，若患者有胸腔外转移，穿刺组织 + ctDNA 样本对检测是更全面客观的选择；结合我们前期对于胸水的研究[2]，若患者的转移局限于胸腔内，穿刺组织（+胸水）检测可能是更高效实惠的选择。

3ctDNA 连续动态监测，让疗效预测更精准
研究对 112 例患者进行连续动态监测，在 ctDNA 监测的人群中，69 例患者在治疗过程中至少有过一次 EGFR 清除，EGFR 清除者与未清除者相比，mPFS 明显更长（12 vs 5 月，HR = 0.10，P＜0.0001），这表明动态监测过程中 EGFR 是否清除，将影响 EGFR-TKI 疗效，多因素分析发现，EGFR 克隆性和 EGFR 清除是独立的预测因子。

表 1  多因素分析结果提示 EGFR 克隆性和 EGFR 清除是独立的靶向治疗疗效预测因子

研究提示，在临床治疗过程中，通过 ctDNA 检测对患者治疗疗效进行监测，可了解患者 EGFR 清除情况，对于 EGFR 未清除者，可能需要考虑靶向联合化疗或抗血管治疗等方案，提高临床获益。

结语
肿瘤诊疗探索任重道远，吉因加 1021 基因大 Panel 助力陆舜教授领衔的研究团队，完成了 TRACELib 项目「001 号」阶段性目标，前瞻性证实了晚期肿瘤克隆性对于靶向治疗疗效的预测价值，为 EGFR 患者临床精细化治疗提供了思路，同时，研究也系统验证了吉因加大 Panel 在中国晚期肺癌人群靶向治疗中的应用价值。
TRACELib001 项目研究中心：上海交通大学附属胸科医院 陆舜教授、艾星浩教授团队吉林大学附属第一医院 崔久嵬教授团队   广州医科大学附属第一医院 张洁霞教授团队   北京吉因加医学研究团队汕头医科大学附属肿瘤医院 林雯教授团队   温州医科大学附属第一医院 谢聪颖教授团队   南昌大学第二附属医院 刘安文教授团队  山西白求恩医院 张俊萍教授团队   山西省肿瘤医院 杨卫华教授团队广西医科大学第一附属医院 胡晓桦教授团队   上海交通大学医学院附属第九人民医院 胡晓华教授团队浙江树兰医院 赵琼教授团队宁波第二医院 饶创宙教授团队   上海长征医院 臧远胜教授团队       广西医科大学附属肿瘤医院 宁瑞玲教授团队

TRACELib002 项目：

2020 年，陆舜教授及众多临床专家再次携手吉因加，启动了 TRACELib002 项目，面向 EGFR 野生型患者，通过「多维检测+动态监测」的理念，探索 NSCLC 免疫治疗及 ALK、ROS1、MET 靶向治疗下，肿瘤克隆演化及分子标记物与疗效的关系。研究目前已启动，了解或加入项目，可咨询吉因加驻地业务员。


参考文献：
[1]. Ai X, Cui J, Zhang J, Chen R, et. al. Clonal architecture of EGFR mutation predicts the efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in advanced NSCLC: a prospective multicenter study (NCT03059641). Clin Cancer Res. 2020 Nov 13;clincanres.3063.2020
[2]. Jin S, Zhou C, Hou X, et. al. A multicenter real-world study of tumor-derived DNA from pleural effusion supernatant in genomic profiling of advanced lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2020 Aug;9(4):1507-1515.

微信扫二维码转发分享