DNA损伤应答及修复（DDR）相关基因

肿瘤发生过程中DNA 修复功能会发生缺陷并破坏基因组的稳定性，ATM、ATR、BAP1、BLM、BRCA1/2、BRIP1、CHEK1/2、 ERCC2/3/4/5、FANCA、FANCC、MRE11A、NBN、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51D 等基因均参与 DNA 损伤修复（DDR）通路，多项研究表明DDR 基因突变可能导致肿瘤突变负荷升高、肿瘤浸润淋巴细胞增加，因此 DDR 基因突变可能与PD-1/ PD-L1 抑制剂治疗疗效相关。

实体瘤：为了探索ATM在免疫检查点封锁（ICB）癌症治疗中的作用，1661例接受ICB治疗的晚期癌症患者，约有6.32％的患者具有ATM基因突变。患有膀胱癌，结肠直肠癌，黑色素瘤，非小细胞肺癌，食管胃癌或乳腺癌的患者突变率最高。研究结果表明ATM基因的突变是ICB治疗的预测性生物标志物。在不同类型的癌症中，ATM突变也预示着膀胱癌的OS更好（82.6％）。在非小细胞肺癌（NSCLC）中也观察到了类似的趋势（PMID: 33290271）。在一项前瞻性方案中，对490例各种晚期实体瘤患者的肿瘤突变谱进行了分析。ICB治疗结果显示DNA损伤修复基因突变的肿瘤证明了ICB相对于非ICB治疗具有更高的生存率。DDR组包括MMR、FA、BER、NER、RER或CHEK。MMR组包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS1或PMS2;RER组包括ATM、ATR、XRCC2、RAD50、WRN、PARP1、NBN或MRE11A;FANC组包括FANCA、FANCC、FANCD2、FANCF、FANCG、PALB2或BRIP1;NER组包括ERCC2、ERCC4、ERCC5、XPC或XPA;BER组包括SMUG1或MUTYH;任何检查点激酶基因的突变包括CHEK1或CHEK2（PMID: 32110280）。一项研究的9种癌症亚型的患者中，超过5%具有ARID1A突变，微卫星高度不稳定性和高肿瘤突变负担显著高于ARID1A野生型。ARID1A突变型肿瘤患者(n=46)在接受检查点阻断免疫治疗后的中位无进展生存期(PFS)显著长于ARID1A野生型肿瘤患者（PMID: 32111729）。

膀胱癌：有研究发现2014.4至2016.12期间来自三项II期临床试验（NCT02553642、NCT01928394、NCT02108652）中的78名转移性尿路上皮癌患者接受anti-PD-1/PD-L1方案治疗，其中15例携带27个DDR相关基因的有害突变，最常见为ATM（7例）、POLE（3例）、BRCA2（2例）、ERCC2（2例）、FANCA（2例）、MSH6（2例），研究认为DDR相关变异是转移性尿路上皮癌对anti-PD-1/PD-L1方案具有响应的独立因素（PMID:29489427）。一项临床前瞻性试验，60例尿路上皮癌患者符合入选抗-PD -1/PD-L1抗体(atezolizumab 或 nivolumab)标准。实验结果分别在28位(47%)和15位(25%)患者中发现了任何DDR和已知的或可能的有害DDR突变，在15例患者(25.0%)发生27例DDR基因突变。最常见的改变基因是ATM (n = 7);POLE(n = 3);以及BRCA2(n=2),ERCC2(n=2), FANCA(n=2)和MSH6(n=2)。任何DDR改变的存在都与更高的响应率相关(67.9% vs 18.8%;P < 0.001)。在肿瘤存在已知或可能有害的DDR改变的患者(80%)中，与DDR改变未知意义的患者(54%)和肿瘤为DDR基因的野生型患者(19%)相比具有更高的响应率 (P < 0.001)。临床研究显示，DDR改变与转移性尿路上皮癌患者对PD-1/PD-L1阻断的反应独立相关（PMID：29489427）。

前列腺癌：另外两项II期临床试验（NCT02601014、NCT02787005）中，Boudadi K et al.发现Ipilimumab/纳武利尤单抗、帕博利珠单抗对携带DNA修复相关基因（BRCA1/2、ATM、MSH6、FANCM、FANCA、POLH）变异的转移性难治性前列腺癌患者有效（Phase 2 biomarker-driven study of ipilimumab plus nivolumab (Ipi/Nivo) for ARV7-positive metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC)，KEYNOTE-199: Pembrolizumab (pembro) for docetaxel-refractory metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)）。
黑色素瘤：另有研究发现在38名转移性黑色素瘤患者中，anti-PD-1方案在肿瘤突变负荷较高的患者中效果较好，而这些患者多数BRCA2基因变异 （PMID:26997480）。一项研究比较了ARID1A突变和arid1a野生型癌症(黑色素瘤)的免疫治疗应答率，发现ARID1A突变癌症的应答率高于ARID1A野生型癌症，ARID1A突变的癌症患者对免疫检查点治疗响应良好（PMID: 31277418）。
胰腺癌：帕博利珠单抗用于PALB2突变的胰腺癌患者有效（PMID：32636238）。
子宫肿瘤：pembrolizumab用于BRCA突变的子宫肿瘤患者有效（PMID: 29472312）。
非小细胞肺癌：一项研究评估了240名接受免疫检查点抑制剂(ICIs)的患者。ARID1A和ARID1B的突变被证实与ICIs的敏感性有关。研究发现，携带这些突变的患者对治疗有更好的响应应(ARID1A: P = 0.045;ARID1B: P = 0.034)并延长了无进展生存期(ARID1B: P = 0.032)。ARID1A和ARID1B突变与TMB升高、PD-L1表达增强、抗原呈递过程激活和细胞免疫相关。ARID1A和ARID1B可作为晚期NSCLC ICIs预后和敏感性的新型生物标志物（PMID：32791957）。