[EUR RADIOL] 基于肺癌CT影像量化和可视化瘤内异质性

编译：李嘉骐 邱镇斌

肿瘤内异质性是癌症治疗中的“拦路虎”。由于采样范围有限，组织病理学研究可能无法提供肿瘤的“全貌”，相比之下CT影像能无创、高效、全面地刻画肿瘤的特性，为研究肿瘤内异质性提供了新的途径。

要利用CT影像研究肿瘤内异质性，会产生下面几个问题：

* 如何从CT影像中挖掘肿瘤内细胞组成和空间分布的差异？

* 如何将这种差异定量化成一个数值？

* 这样的量化指标对于临床实践有什么意义？

* 影像组学的量化指标和肿瘤的分子机制是否存在关联？

清华大学和广东省人民医院合作发表的一项最新成果，为以上问题提供了解决方案。

他们提出了一种基于CT影像的肿瘤内异质性可视化和量化的方法——ITHscore，并发现ITHscore与肿瘤演进进程存在相关性，可用于肿瘤预后预测，有望用于临床指导术式选择或药物干预时机与方案抉择。研究结果发表于放射影像学国际知名期刊European Radiology。

1  方法设计

CT影像将肿瘤内细胞类型的差异转变为图像上灰度值的差异，我们通过几个步骤，从CT中计算出肿瘤内异质性的评分：

1. 对于每个像素，计算其周围邻域的影像特征，作为局部特征表示；

2. 对同一个肿瘤内的所有像素进行聚类，观察类别的全局分布情况；

3. 计算类别分布的混乱度，作为肿瘤内异质性的度量指标。

2  临床意义

研究一共纳入了1399例病人的影像、病理、预后和基因表达等信息，来源于两个回溯性收集的病人队列和四个公共数据集。

# 1.定位早期NSCLC演进阶段

我们将ITHscore和NCSLC的分期、病理分级和侵袭性做了关联，发现：

1）I期NSCLC的ITHscore分布方差大，I期与II期之间的差异显著（p<0.001，下图a）;

2）I期NSCLC内部ITHscore从IA1到IA3逐渐递增，且两两差异显著（p<0.001，下图b）;

3）对于早期肺腺癌，ITHscore从MIA到IAC有明显的升高（p<0.001，下图c）；

4）对于发生淋巴血管侵犯（LVI）和胸膜侵犯（PI）的肿瘤，其ITHscore水平均显著高于未发生侵犯的肿瘤（p=0.003和p=0.001，下图d, e）

# 2.预后预测

我们根据ITHscore的中值将病人分为两组（ITHscore high vs. ITHscore low），观察到两组病人的生存期是否存在显著差异。

1）对于NSCLC-Radiomics（LUNG1）数据集，病人总生存期（OS）差异显著（p=0.0043，下图a）。

2）对于广东省人民医院的一个队列（GDPH-2），病人复发生存期（DFS）差异显著（p=0.0048，下图b）。

3）同时ITHscore对于预测复发生存期有着重要的贡献，详见下表。

此外，我们还在Head-and-Neck-Radiomics-HN1（HN1）数据集上，针对头颈癌，研究了ITHscore在其他癌症类型中应用的可行性。结果显示ITHscore对于区分病人预后仍然是一个有效的指标（下图c-e）。

# 3.ITHscore水平对应于异质性相关通路   

我们在NSCLC-RadioGenomics（R01）数据集上，根据ITHscore的中值将每一期内的病人分为了两组（ITHscore high vs. ITHscore low），然后利用基因表达数据（bulk RNA-seq）进行基因集富集分析（GSEA）。在I期和II期NSCLC病人中，我们均发现两组病人的差异基因在异质性相关的通路中富集，该结果为ITHscore能够有效挖掘肿瘤内异质性提供了生物学证据。

3  讨论

肿瘤的发生发展伴随着肿瘤异质性的复杂化，在分子层面对肿瘤异质性的描绘已十分深入。如何利用肿瘤异质性指导临床实践是目前的一大难题。肿瘤影像蕴藏十分丰富的信息，是肿瘤分子信息和临床实践间一道重要的桥梁。

ITHscore创新性地提出肿瘤异质性的影像学量化方法，并首先在NSCLC临床表型和分子机制两个层面进行解析。它的优势主要体现在三方面：

一是全面性。ITHscore结合全局和局部影像特征，全面地量化了肿瘤内异质性。突破现有影像标志物（radiomic signature）构建分析缺乏对区域差异的描绘，以及肿瘤子区域分析（tumor habitat analysis）缺乏全局性等不足，对于肿瘤内异质性的描绘更全面、更系统。

二是非监督的计算方式。ITHscore的计算不依赖训练过程，因此不需要大量的样本，对于罕见的癌症亚型也可以适用。同时ITHscore计算速度快、可解释性好，也可以作为一个变量用于构建临床预测模型。

三是可扩展性。ITHscore的计算过程中将CT影像千级的像素值压缩到了有限的几个类别标签，极大地减少了因为成像的不同导致的多中心扩展问题。本文的实验结果也表明了ITHscore具有扩展到NSCLC以外其他癌症类型的潜力。

未来，研究人民可尝试将ITHscore和肿瘤的病理信息进行更紧密的融合，并将ITHscore扩展到三维。此外，ITHscore对于晚期NSCLC的适用范围相对有限，需要针对异质性更为复杂的晚期肿瘤进一步开发异质性量化方法。

最后，作者已将ITHscore开发为Python程序包，并配套了完善的教程，欢迎大家使用！详情请见：https://pypi.org/project/ITHscore

这项工作由清华大学张学工课题组和广东省人民医院钟文昭课题组合作完成，其中清华大学李嘉骐和广东省人民医院邱镇斌为共同第一作者，张学工教授和钟文昭教授为共同通讯作者。

4 参考文献

1. Li J, Qiu Z, Zhang C, Chen S, Wang M, Meng Q, Lu H, Wei L, Lv H, Zhong W, Zhang X. ITHscore: comprehensive quantification of intra-tumor heterogeneity in NSCLC by multi-scale radiomic features. Eur Radiol. 2022 Aug 24. doi: 10.1007/s00330-022-09055-0. Epub ahead of print. PMID: 36001124.

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